Kiedy HAART stał się sztuką?

Terapia antyretrowirusowa jest stosowana w leczeniu HIV i składa się z kombinacji leków blokujących różne etapy cyklu replikacji wirusa. W ten sposób wirus może zostać stłumiony do niewykrywalnego poziomu, w którym może wyrządzić organizmowi niewielką krzywdę.

Skuteczność skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej została po raz pierwszy zgłoszona przez naukowców w 1996 roku na Międzynarodowej Konferencji AIDS w Vancouver, którzy nazwali podejście HAART (wysoce aktywna terapia antyretrowirusowa).

Obecnie termin HAART jest rzadziej używany i został w dużej mierze wyparty w literaturze medycznej przez uproszczoną ART (terapia antyretrowirusowa). Zmiana terminologii dotyczy czegoś więcej niż tylko semantyki; odzwierciedla zmianę celów i korzyści terapii HIV oraz krok od tego, co historycznie sugerowało HAART.

Przed HAART

Kiedy w 1982 roku w Stanach Zjednoczonych zidentyfikowano pierwsze przypadki zakażenia wirusem HIV, naukowcy pospieszyli z poszukiwaniem sposobów leczenia wirusa, który nie miał precedensu we współczesnej medycynie.

Minęło pięć lat, zanim pierwszy lek przeciwretrowirusowy, zwany AZT (zydowudyna), został zatwierdzony przez Food and Drug Administration (FDA) w marcu 1987 roku. Dało to opinii publicznej pierwszą gwarancję, że choroba, w dużej mierze uważana za wyrok śmierci, może pewnego dnia zostać opanowana.

Szybki rozwój lekooporności sprawił, że lek stał się coraz bardziej bezużyteczny, podczas gdy jego toksyczne działanie często powodowało ciężką anemię, problemy z wątrobą i inne nie do zniesienia komplikacje.

Do 1988 r. szybko zatwierdzono trzy inne leki — Hivid (ddC, zalcytabina), Videx (ddI, didanozyna) i Zerit (d4T, stawudyna) — i stosowano je w terapiach skojarzonych w celu dalszego wydłużenia oczekiwanej długości życia. I chociaż z pewnością pomogły, okazały się nawet bardziej toksyczne niż AZT i wymagały skomplikowanych schematów dawkowania, często z wielokrotnymi dawkami przyjmowanymi w ciągu dnia i nocy.

Naukowcy szybko zaczęli zdawać sobie sprawę, że te leki – i kolejne, takie jak Viramune (nevirapina) i Epivir (3TC, lamiwudyna) – nie zdołały osiągnąć trwałej kontroli, ponieważ wszystkie miały podobne mechanizmy działania i blokowały tylko jeden z siedmiu etapów zakażenia HIV. cykl replikacji.

Zaproponowano, że atakując inne etapy, wirus miałby znacznie mniej możliwości replikacji i potencjalnie mógłby być w pełni kontrolowany. Obietnica ta zaczęła być urzeczywistniana w 1995 roku wraz z wprowadzeniem nowej klasy leków przeciwretrowirusowych znanych jako inhibitory proteazy (PI).

Nadejście HAART

W 1995 roku FDA zatwierdziła pierwszy inhibitor proteazy, zwany Invirase (sakwinawir). W przeciwieństwie do innych leków antyretrowirusowych z tamtych czasów, które blokowały zdolność wirusa do „przechwytywania” maszynerii genetycznej komórki i przekształcania jej w fabrykę produkującą HIV, inhibitory proteazy blokowały zdolność wirusa do składania nowych kopii z białek strukturalnych.

To podwójne podejście okazało się punktem zwrotnym w narastającej pandemii.

Na konferencji w Vancouver w 1996 r. doniesiono, że strategiczne zastosowanie trzech leków z każdej z dwóch klas było w stanie osiągnąć i utrzymać niewykrywalny poziom wirusa, skutecznie doprowadzając chorobę do remisji.

Mimo to HAART był daleki od doskonałości, a średnia długość życia, chociaż znacznie się poprawiła, była wciąż niższa niż w populacji ogólnej. Na przełomie wieków 20-latek na terapii antyretrowirusowej może potencjalnie dożyć wczesnych lat 50-tych.

W tym kontekście „wysoka skuteczność” wskazywała na ograniczenia HAART tak samo, jak na korzyści.

Poza HAART

Do 2000 roku ograniczenia dostępnych leków antyretrowirusowych stawały się coraz bardziej wyraźne. Pomimo ich zdolności do tłumienia wirusa, mogą być niezwykle trudne dla użytkownika z kilku różnych powodów:

• Inhibitory proteazy w tamtych czasach wiązały się z potencjalnie poważnymi skutkami metabolicznymi, w tym lipodystrofią (czasami zniekształcającą redystrybucję tkanki tłuszczowej), opornością na insulinę i zaburzeniami rytmu serca.
• AZT, Zerit i inne leki klasyfikowane jako nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI) mogą powodować ciężką neuropatię obwodową i potencjalnie zagrażającą życiu kwasicę mleczanową.
• Leki tamtych czasów były mniej „wybaczające” i podlegały szybkiemu rozwojowi lekooporności, jeśli przestrzeganie leczenia było mniej niż doskonałe. Niektóre nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI), takie jak Viramune, mogą wytworzyć oporność przy tylko jednej mutacji wirusowej.
• Niektóre inhibitory proteazy, takie jak Invirase, wymagały trzech kapsułek co 8 godzin – harmonogram, który wielu uważał za trudny do utrzymania w dłuższej perspektywie.

Problemy te były tak problematyczne, że HAART był standardowo opóźniany do momentu, gdy funkcja immunologiczna spadła poniżej pewnego progu (mianowicie liczba CD4 mniejsza niż 350). Uznano, że ryzyko wczesnego leczenia w tym czasie przewyższa korzyści.

Wszystko to zmieniło się w 2001 roku wraz z wprowadzeniem Viread (fumaranu dizoproksylu tenofowiru), nowego typu NRTI, który miał znacznie mniej skutków ubocznych, mógł przezwyciężyć głęboką odporność i wymagał tylko jednej tabletki dziennie.

Ponieważ uniwersalne leczenie w diagnozie stało się nowym standardem na całym świecie, społeczność medyczna zaczęła używać ART do opisywania podejścia terapeutycznego, które było teraz czymś więcej niż tylko „wysoce skutecznym”.

SZTUKA dzisiaj

Główną różnicą między HAART z przełomu lat 90./początku 2000 r. a ART dzisiaj jest to, że HIV można naprawdę uznać za przewlekłą, możliwą do opanowania chorobę. 20-latek, u którego zdiagnozowano dziś HIV, może nie tylko dożyć 70 lat, ale może to zrobić dzięki lekom, które są bezpieczniejsze, trwalsze i łatwiejsze do zażywania.

Nowsze leki i klasy leków

W ostatnich latach opracowano nowsze klasy leków przeciwretrowirusowych, które atakują wirusa na różne sposoby. Niektóre zapobiegają przyłączaniu się wirusa HIV do komórek gospodarza (inhibitory wejścia/przyłączania), podczas gdy inne blokują integrację kodowania wirusa do jądra komórki gospodarza (inhibitory integrazy).

Ponadto stworzono nowsze wersje PI, NRTI i NNRTI, które oferują lepszą farmakokinetykę (aktywność leku), mniej skutków ubocznych i lepsze profile lekooporności.

Jednym z takich przykładów jest zaktualizowana wersja Viread o nazwie alafenamid tenofowiru (TAF). Zamiast bezpośredniego dostarczania leku, TAF jest nieaktywnym „prolekiem”, który jest przekształcany przez organizm w tenofowir. Zmniejsza to dawkę z 300 mg do 25 mg przy tych samych wynikach klinicznych, jednocześnie zmniejszając ryzyko wystąpienia problemów z nerkami związanych ze stosowaniem preparatu Viread.

Leki złożone o ustalonej dawce

Kolejnym postępem w terapii jest opracowanie leków łączonych o ustalonej dawce (FDC), które mogą zapewnić pełną terapię za pomocą tylko jednej pigułki dziennie. Obecnie istnieje 13 takich uniwersalnych leków zatwierdzonych przez FDA.

Preparaty zawierające jedną tabletkę nie tylko poprawiły wskaźniki przestrzegania zaleceń, ale wykazano, że znacznie zmniejszają ryzyko ciężkich chorób i hospitalizacji w porównaniu z terapiami antyretrowirusowymi zawierającymi wiele tabletek.

Nowa definicja terapii skojarzonej

Termin HAART od dawna jest synonimem terapii trójlekowej. I chociaż prawdą jest, że ART zazwyczaj składa się z trzech lub więcej leków przeciwretrowirusowych, ulepszona farmakokinetyka umożliwiła obecnie leczenie HIV tylko dwoma lekami przeciwretrowirusowymi.

W 2019 roku FDA zatwierdziła pierwszą kompletną terapię dwulekową, znaną jako Dovato, która łączy inhibitor integrazy nowszej generacji o nazwie dolutegrawir ze starszym NRTI zwanym lamiwudyną. Połączenie okazało się tak samo skuteczne, jak standardowa terapia potrójna, przy mniejszej liczbie skutków ubocznych.

Kolejnym odwróceniem definicji ART na ucho było wprowadzenie w 2021 roku terapii zastrzykowej znanej jako Cabenuva.

Postępy takie jak te na nowo definiują, co oznacza ART i czym może się ostatecznie stać.

Chociaż cele terapii antyretrowirusowej pozostają takie same, ART jest dziś tylko w niewielkim stopniu podobna do HAART z przeszłości. Bez wyjątku korzyści z leczenia znacznie przewyższają wszelkie obawy dotyczące leków lub ich skutków ubocznych.

Co więcej, korzyści obejmują osoby, które nie są zarażone. Przełomowe badania opublikowane w wydaniu The Lancet z 2019 r. wykazały, że osoby z HIV, które osiągnęły niewykrywalny poziom wirusa, mają zerową szansę na zarażenie innych.

Czynniki te dodatkowo podkreślają potrzebę wykonywania testów na obecność wirusa HIV i ilustrują, dlaczego grupa zadaniowa ds. usług prewencyjnych w USA zaleca, aby wszyscy Amerykanie w wieku od 15 do 65 lat byli badani na obecność wirusa HIV raz w ramach rutynowej wizyty lekarskiej.