Co to jest pembrolizumab?

Pembrolizumab

Z wpisu PDB 5dk3
Przeciwciało monoklonalne
Rodzaj	Całe przeciwciało
Źródło	Humanizowane (od myszy)
Cel	PD-1
Dane kliniczne
Nazwy handlowe	Keytruda
Inne nazwy	MK-3475, lambrolizumab
AHFS / Drugs.com	Monografia
MedlinePlus	a614048
Dane licencyjne	UE EMA: przez INN NAS DailyMed: Pembrolizumab
Ciąża Kategoria	AU: re nie dla kobiet w ciąży
Trasy administracja	Dożylny
Klasa leków	Środki przeciwnowotworowe
Kod ATC	L01XC18 (WHO)
Status prawny
Status prawny	AU: S4 (tylko na receptę) UK: POM (tylko na receptę) NAS: Tylko ℞ UE: Tylko do odbioru Ogólnie: ℞ (tylko na receptę)
Identyfikatory
Numer CAS	1374853-91-4
DrugBank	DB09037
ChemSpider	Żaden
UNII	DPT0O3T46P
KEGG	D10574 Y
ChEMBL	ChEMBL3137343
Karta informacyjna ECHA	100.234.370
Dane chemiczne i fizyczne
Formuła	do6534H.10004N1716O2036S46
Masa cząsteczkowa	146648.64 g · mol−1

Pembrolizumab, sprzedawane pod marką Keytruda, to humanizowane przeciwciało stosowane w immunoterapii raka. To przeciwciało może być stosowane w leczeniu czerniaka, raka płuc, raka głowy i szyi, chłoniaka Hodgkina i raka żołądka. To przeciwciało podaje się w powolnym wstrzyknięciu do żyły.

Częste działania niepożądane pembrolizumabu obejmują zmęczenie, bóle mięśniowo-szkieletowe, zmniejszony apetyt, swędzenie skóry (świąd), biegunkę, nudności, wysypkę, gorączkę (gorączkę), kaszel, trudności w oddychaniu (duszność), zaparcia, ból i ból brzucha. Pembrolizumab jest przeciwciałem o izotypie IgG4, które blokuje mechanizm ochronny komórek nowotworowych, a tym samym umożliwia układowi odpornościowemu ich zniszczenie. Pembrolizumab działa na receptor limfocytów białka programowanej śmierci komórki 1 (PD-1). Działa poprzez celowanie w szlak komórkowy białek znajdujących się w komórkach odpornościowych organizmu i niektórych komórkach rakowych, znanych jako PD-1 / PD-L1.

Pembrolizumab został dopuszczony do użytku medycznego w Stanach Zjednoczonych w 2014 r. W 2017 r. Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) zatwierdziła go w przypadku każdego nieoperacyjnego lub przerzutowego guza litego z określonymi anomaliami genetycznymi (niedobór naprawy niedopasowania lub niestabilność mikrosatelitarna). Pembrolizumab znajduje się na liście leków podstawowych Światowej Organizacji Zdrowia.

Zastosowania medyczne

Od 2019 r. Pembrolizumab jest stosowany we wlewie dożylnym w leczeniu nieoperacyjnego lub przerzutowego czerniaka, przerzutowego niedrobnokomórkowego raka płuca (NDRP) w niektórych sytuacjach jako lek pierwszego rzutu w leczeniu raka pęcherza z przerzutami u pacjentów, którzy nie mogą otrzymywać cisplatyny. oparte na chemioterapii i mają wysokie poziomy PD-L1, jako leczenie drugiego rzutu raka płaskonabłonkowego głowy i szyi (HNSCC), po chemioterapii na bazie platyny, w leczeniu dorosłych i dzieci z opornym na leczenie klasycznym chłoniakiem Hodgkina (cHL) oraz nawracający miejscowo zaawansowany lub przerzutowy rak płaskonabłonkowy przełyku.

W przypadku NSCLC pembrolizumab jest leczeniem pierwszego rzutu, jeśli rak wykazuje nadekspresję PD-L1, liganda receptora PD-1 i rak nie ma mutacji w EGFR lub ALK; jeśli zastosowano już chemioterapię, pembrolizumab można zastosować jako leczenie drugiego rzutu, ale jeśli rak ma mutacje EGFR lub ALK, najpierw należy zastosować środki ukierunkowane na te mutacje. Ocenę ekspresji PD-L1 należy przeprowadzić przy pomocy zwalidowanej i zatwierdzonej towarzyszącej diagnostyki.

W 2017 roku amerykańska Agencja ds.Żywności i Leków (FDA) zatwierdziła pembrolizumab w przypadku każdego nieoperacyjnego lub przerzutowego guza litego z określonymi anomaliami genetycznymi (niedobór naprawy niedopasowań lub niestabilność mikrosatelitarna). To był pierwszy raz, kiedy FDA zatwierdziła lek przeciwnowotworowy w oparciu o genetykę guza, a nie typ tkanki lub lokalizację guza; dlatego pembrolizumab jest tak zwanym lekiem agnostycznym względem tkanek.

W Unii Europejskiej pembrolizumab jest wskazany w:

• leczeniu zaawansowanego (nieoperacyjnego lub przerzutowego) czerniaka u dorosłych w monoterapii.
• leczenie uzupełniające u dorosłych z czerniakiem w III stopniu zaawansowania i zajęciem węzłów chłonnych, którzy przeszli całkowitą resekcję w monoterapii.
• leczenie pierwszego rzutu przerzutowego niedrobnokomórkowego raka płuca (NDRP) u osób dorosłych, u których występuje ekspresja PD-L1 z wynikiem ≥ 50% guza (TPS) bez mutacji EGFR lub ALK dodatnich w monoterapii.
• leczenie pierwszego rzutu niepłaskonabłonkowego NSCLC z przerzutami u dorosłych, u których guzy nie mają mutacji EGFR ani ALK-dodatnich w skojarzeniu z chemioterapią pemetreksedem i platyną.
• leczenie pierwszego rzutu przerzutowego płaskonabłonkowego NSCLC u dorosłych w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem lub nab-paklitakselem.
• leczeniu miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego NDRP u osób dorosłych, u których występuje ekspresja PD-L1 z ≥ 1% TPS i którzy otrzymali wcześniej co najmniej jedną chemioterapię. Osoby z mutacjami nowotworowymi EGFR lub ALK dodatnimi powinny również otrzymać terapię celowaną przed otrzymaniem Keytrudy w monoterapii.
• leczeniu dorosłych z nawracającym lub opornym na leczenie klasycznym chłoniakiem Hodgkina (cHL), u których nie powiodło się autologiczne przeszczepienie komórek macierzystych (ASCT) i brentuximab vedotin (BV) lub u których nie można przeszczepić i nie powiodło się BV w monoterapii.
• leczeniu miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego raka urotelialnego u dorosłych, którzy otrzymali wcześniej chemioterapię zawierającą platynę w monoterapii.
• leczeniu miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego raka urotelialnego u dorosłych, którzy nie kwalifikują się do chemioterapii zawierającej cisplatynę i których guzy wykazują ekspresję PD L1 z łącznym dodatnim wynikiem (CPS) ≥ 10 w monoterapii.
• leczenie pierwszego rzutu przerzutowego lub nieoperacyjnego nawrotowego raka płaskonabłonkowego głowy i szyi (HNSCC) u osób dorosłych z ekspresją PD-L1 z CPS ≥ 1 w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią platyną i 5-fluorouracylem (5-FU).
• leczeniu nawracającego lub przerzutowego HNSCC u osób dorosłych, u których występuje ekspresja PD-L1 z ≥ 50% TPS i progresja w trakcie lub po chemioterapii zawierającej platynę w monoterapii.
• leczenie pierwszego rzutu zaawansowanego raka nerkowokomórkowego (RCC) u dorosłych w skojarzeniu z aksytynibem.

W czerwcu 2020 roku FDA zatwierdziła nowe wskazanie do stosowania pembrolizumabu jako leczenia pierwszego rzutu u osób z nieoperacyjnym lub przerzutowym rakiem jelita grubego o wysokiej niestabilności mikrosatelitarnej (MSI-H) lub z niedoborem naprawy niedopasowania (dMMR). Zatwierdzenie oznacza pierwszą immunoterapię zatwierdzoną dla tej populacji w USA jako leczenie pierwszego rzutu, która jest podawana ludziom bez chemioterapii.

W marcu 2021 r.FDA zatwierdziła pembrolizumab w połączeniu z chemioterapią na bazie platyny i fluoropirymidyny w leczeniu raka przełyku lub miejscowo zaawansowanego przełyku lub żołądka i przełyku (guzy z epicentrum 1 do 5 centymetrów powyżej połączenia żołądkowo-przełykowego) u osób, chirurgiczna resekcja lub ostateczna chemioradioterapia.

Przeciwwskazania

Jeśli dana osoba przyjmuje kortykosteroidy lub leki immunosupresyjne, leki te należy odstawić przed rozpoczęciem stosowania pembrolizumabu, ponieważ mogą one wpływać na działanie pembrolizumabu; można je stosować po rozpoczęciu leczenia pembrolizumabem w celu zwalczania działań niepożądanych o podłożu immunologicznym.

Kobiety w wieku rozrodczym przyjmujące pembrolizumab powinny stosować antykoncepcję; nie należy go podawać kobietom w ciąży, ponieważ badania na zwierzętach wykazały, że może zmniejszać tolerancję na płód, zwiększając ryzyko poronienia. Nie wiadomo, czy pembrolizumab przenika do mleka kobiecego.

Od 2017 roku lek nie był testowany u osób z czynnymi zakażeniami (w tym wirusem HIV, wirusem zapalenia wątroby typu B lub C), chorobami nerek lub wątroby, aktywnymi przerzutami do OUN, aktywną układową chorobą autoimmunologiczną, śródmiąższową chorobą płuc, przebytym zapaleniem płuc i osoby z historią ciężkiej reakcji na inne przeciwciało monoklonalne.

Niekorzystne skutki

Ludzie mieli ciężkie reakcje związane z wlewem pembrolizumabu. Wystąpiły również poważne skutki uboczne o podłożu immunologicznym, w tym zapalenie płuc (w tym przypadki śmiertelne) i zapalenie narządów dokrewnych, które spowodowało zapalenie przysadki mózgowej, tarczycy (powodujące zarówno niedoczynność tarczycy, jak i nadczynność tarczycy u różnych osób) oraz zapalenie trzustki, które spowodowało typ 1 cukrzyca i cukrzycowa kwasica ketonowa; w wyniku tego niektórzy ludzie musieli przejść przez całe życie terapię hormonalną (np. terapię insuliną lub hormony tarczycy). Ludzie mieli również zapalenie okrężnicy, zapalenie wątroby, zapalenie nerek z powodu leku.

Częstymi działaniami niepożądanymi były zmęczenie (24%), wysypka (19%), swędzenie (świąd) (17%), biegunka (12%), nudności (11%) i ból stawów (bóle stawów) (10%).

Do innych działań niepożądanych występujących u 1–10% osób przyjmujących pembrolizumab należały: niedokrwistość, zmniejszenie apetytu, ból głowy, zawroty głowy, zaburzenia smaku, suchość oka, wysokie ciśnienie krwi, bóle brzucha, zaparcia, suchość w ustach, ciężka skóra reakcje, bielactwo, różnego rodzaju trądzik, suchość skóry, egzema, bóle mięśni, bóle kończyn, zapalenie stawów, osłabienie, obrzęk, gorączka, dreszcze, miastenia i objawy grypopodobne.

Mechanizm akcji

Pembrolizumab jest przeciwciałem terapeutycznym, które wiąże się z PD-1 zlokalizowanym na limfocytach i blokuje je. Receptor ten jest generalnie odpowiedzialny za zapobieganie atakowaniu przez układ odpornościowy własnych tkanek organizmu; jest to tak zwany immunologiczny punkt kontrolny. Normalnie receptor PD-1 na aktywowanych komórkach T wiąże się z ligandami PD-L1 lub PD-L2 na innych komórkach, dezaktywując potencjalną odpowiedź immunologiczną, w której pośredniczą limfocyty T, przeciwko normalnym komórkom w organizmie. Wiele raków wytwarza białka, takie jak PD-L1, które wiążą się z PD-1, tym samym wyłączając zdolność organizmu do samodzielnego zabijania raka. Hamowanie PD-1 na limfocytach zapobiega wiązaniu go z ligandami, które dezaktywują odpowiedź immunologiczną, umożliwiając układowi odpornościowemu namierzenie i zniszczenie komórek rakowych; ten sam mechanizm umożliwia również układowi odpornościowemu atakowanie samego organizmu, w wyniku czego inhibitory punktów kontrolnych, takie jak pembrolizumab, wywołują skutki uboczne związane z zaburzeniami odporności.

Nowotwory z mutacjami powodującymi upośledzoną naprawę niedopasowania DNA, co często prowadzi do niestabilności mikrosatelitarnej, mają tendencję do generowania wielu zmutowanych białek, które mogą służyć jako antygeny nowotworowe; Wydaje się, że pembrolizumab ułatwia usuwanie każdego takiego guza przez układ odpornościowy, zapobiegając blokowaniu klirensu przez system autokontroli.

Farmakologia

Ponieważ pembrolizumab jest usuwany z krążenia w wyniku niespecyficznego katabolizmu, nie oczekuje się żadnych interakcji metabolicznych z lekami i nie przeprowadzono badań dotyczących dróg eliminacji. Klirens ogólnoustrojowy [rate] wynosi około 0,2 l / dobę, a końcowy okres półtrwania wynosi około 25 dni.

Chemia i produkcja

Pembrolizumab jest immunoglobuliną G4 ze zmiennym regionem przeciwko ludzkiemu receptorowi PD-1, humanizowanej mysiej [228-L-proline(H10-S>P)]disiarczek ciężkiego łańcucha γ4 (134-218 ′) i humanizowany mysi monoklonalny dimer łańcucha lekkiego κ (226-226: 229-229) -bisiarczek.

Jest wytwarzany metodą rekombinacji w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO).

Cena pembrolizumabu wynosiła 150 000 USD rocznie, gdy został wprowadzony na rynek (pod koniec 2014 r.).