Co to jest rakowa komórka macierzysta?

Rakowe komórki macierzyste (CSC) to komórki rakowe (występujące w nowotworach lub rakach hematologicznych), które posiadają cechy związane z normalnymi komórkami macierzystymi, w szczególności zdolność do wywoływania wszystkich typów komórek występujących w określonej próbce raka. CSC są zatem rakotwórcze (tworzące guzy), być może w przeciwieństwie do innych nienowotworowych komórek rakowych. CSC może generować guzy poprzez procesy samoodnawiania komórek macierzystych i różnicowania się w wiele typów komórek. Zakłada się, że takie komórki utrzymują się w guzach jako odrębna populacja i powodują nawroty i przerzuty, powodując powstawanie nowych guzów. Dlatego rozwój specyficznych terapii ukierunkowanych na CSC daje nadzieję na poprawę przeżywalności i jakości życia chorych na nowotwory, zwłaszcza chorych z przerzutami.

Istniejące metody leczenia raka zostały w większości opracowane w oparciu o modele zwierzęce, w których terapie zdolne do promowania kurczenia się guza uznano za skuteczne. Jednak zwierzęta nie zapewniają pełnego modelu choroby człowieka. W szczególności u myszy, których długość życia nie przekracza dwóch lat, trudno jest zbadać nawrót guza.

Skuteczność leczenia raka jest na początkowych etapach badania często mierzona za pomocą frakcji ablacyjnej masy guza (frakcyjne zabicie). Ponieważ CSC stanowią niewielką część guza, niekoniecznie musi to powodować selekcję leków, które działają specyficznie na komórki macierzyste. Teoria sugeruje, że konwencjonalne chemioterapie zabijają zróżnicowane lub różnicujące się komórki, które tworzą większość guza, ale nie generują nowych komórek. Populacja CSC, która go spowodowała, mogła pozostać nietknięta i spowodować nawrót choroby.

Rakowe komórki macierzyste zostały po raz pierwszy zidentyfikowane przez Johna Dicka w ostrej białaczce szpikowej pod koniec lat 90. Od początku XXI wieku są przedmiotem intensywnych badań nad rakiem. Sam termin został ukuty w wysoko cytowanym artykule w 2001 roku przez biologów Tannishthę Reya, Seana J. Morrisona, Michaela F. Clarke’a i Irvinga Weissmana.

Modele propagacji guza

W różnych podtypach guzów komórki w populacji nowotworów wykazują funkcjonalną heterogenność, a guzy powstają z komórek o różnych zdolnościach do proliferacji i różnicowania. Ta funkcjonalna heterogeniczność wśród komórek nowotworowych doprowadziła do stworzenia wielu modeli propagacji w celu uwzględnienia niejednorodności i różnic w zdolności do regeneracji guza: nowotworowych komórek macierzystych (CSC) i modelu stochastycznego. Jednak z niektórych perspektyw wynika, że ​​to rozgraniczenie jest sztuczne, ponieważ oba procesy działają komplementarnie w odniesieniu do rzeczywistych populacji nowotworów. Co ważne, obserwuje się, że podczas gdy w zdrowym ludzkim nabłonku przełyku obciążenie proliferacyjne jest przenoszone przez stochastycznie dzielący się nabłonek podstawny. Jednak po przejściu do przedrakowego nabłonka przełyku Barretta pojawia się mały wydzielony przedział komórek macierzystych, który wspomaga proliferację nabłonka, a jednocześnie znika dowód na stochastycznie dzielący się przedział przyczyniający się do utrzymania tkanki. Dlatego przynajmniej w przypadku niektórych tkanek nowotworowych wydzielone przedziały komórek macierzystych utrzymują i powiększają rozmiar transformowanego przedziału.

Model komórek macierzystych raka

Model nowotworowych komórek macierzystych, znany również jako model hierarchiczny, sugeruje, że guzy są zorganizowane hierarchicznie (CSC leżące na szczycie (ryc. 3)). W obrębie populacji nowotworowej nowotworów znajdują się rakotwórcze komórki macierzyste (CSC), które są komórkami rakotwórczymi i są biologicznie odrębne od innych subpopulacji. Mają dwie definiujące cechy: ich długoterminową zdolność do samoodnawiania i zdolność do różnicowania się w potomstwo, które nie jest rakotwórcze, ale nadal przyczynia się do wzrostu guza. Model ten sugeruje, że tylko niektóre subpopulacje nowotworowych komórek macierzystych mają zdolność napędzania progresji raka, co oznacza, że ​​istnieją specyficzne (wewnętrzne) cechy, które można zidentyfikować, a następnie ukierunkować na długoterminowe zniszczenie guza bez konieczności walki z cały guz.

Model stochastyczny

Aby komórka stała się rakowa, musi przejść znaczną liczbę zmian w swojej sekwencji DNA. Ten model komórkowy sugeruje, że te mutacje mogą wystąpić w dowolnej komórce ciała, powodując raka. Zasadniczo teoria ta sugeruje, że wszystkie komórki mają zdolność rakotwórczości, co sprawia, że ​​wszystkie komórki nowotworowe są równoważne ze zdolnością do samoodnawiania lub różnicowania, co prowadzi do heterogeniczności guza, podczas gdy inne mogą różnicować się w nie-CSC. Na potencjał komórki mogą wpływać nieprzewidziane czynniki genetyczne lub epigenetyczne, co prowadzi do powstania komórek zróżnicowanych fenotypowo zarówno w komórkach nowotworowych, jak i nienowotworowych, z których składa się guz. Zgodnie z „modelem stochastycznym” (lub „modelem ewolucji klonalnej”) każda komórka nowotworowa w guzie mogłaby uzyskać zdolność do samoodnawiania i różnicowania się z licznymi i heterogenicznymi liniami komórek rakowych, które zagrażają nowotworowi

Mutacje te mogą stopniowo gromadzić się i zwiększać odporność i sprawność komórek, co pozwoli im prześcignąć inne komórki nowotworowe, lepiej znane jako model ewolucji somatycznej. Model ewolucji klonalnej, który występuje zarówno w modelu CSC, jak i modelu stochastycznym, zakłada, że ​​zmutowane komórki nowotworowe z przewagą wzrostu wyprzedzają inne. Komórki w populacji dominującej mają podobny potencjał do inicjowania wzrostu guza. (Rysunek 4).

Te dwa modele nie wykluczają się wzajemnie, ponieważ same CSC przechodzą ewolucję klonalną. Zatem może pojawić się wtórny, bardziej dominujący CSC, jeśli mutacja nadaje bardziej agresywne właściwości (ryc. 5).

Łączenie razem modeli CSC i modeli stochastycznych

Badanie z 2014 roku dowodzi, że lukę między tymi dwoma kontrowersyjnymi modelami można wypełnić, dostarczając alternatywnego wyjaśnienia heterogeniczności guza. Przedstawiają model, który obejmuje aspekty zarówno modelu stochastycznego, jak i modelu CSC. Zbadali plastyczność nowotworowych komórek macierzystych, w której rakowe komórki macierzyste mogą przechodzić między nienowotworowymi komórkami macierzystymi (nie-CSC) a CSC za pośrednictwem in situ, wspierając model bardziej stochastyczny. Jednak istnienie obu biologicznie odrębnych populacji innych niż CSC i CSC przemawia za modelem bardziej CSC, sugerującym, że oba modele mogą odgrywać istotną rolę w heterogeniczności nowotworów.

Model immunologiczny komórek macierzystych raka

Model ten sugeruje, że właściwości immunologiczne mogą być ważne dla zrozumienia powstawania guzów i niejednorodności. W związku z tym CSC mogą występować bardzo rzadko w niektórych nowotworach, ale niektórzy badacze odkryli, że duża część komórek nowotworowych może inicjować nowotwory, jeśli zostaną przeszczepione myszom z silnym obniżoną odpornością, a tym samym kwestionują znaczenie rzadkiego CSC. Jednak zarówno komórki macierzyste, jak i CSC mają unikalne właściwości immunologiczne, które czynią je wysoce odpornymi na nadzór immunologiczny. Zatem tylko CSC może być zdolny do wysiewu guzów u pacjentów z funkcjonalnym nadzorem immunologicznym, a przywilej immunologiczny może być kluczowym kryterium identyfikacji CSC. Ponadto model sugeruje, że CSC może początkowo zależeć od nisz komórek macierzystych, a CSC może tam funkcjonować jako rezerwuar, w którym mutacje mogą gromadzić się przez dziesięciolecia bez ograniczeń ze strony układu odpornościowego. Klinicznie jawne guzy mogą rosnąć, jeśli:
A) CSC tracą zależność od czynników niszowych (guzy mniej zróżnicowane),
B) ich potomstwo silnie proliferujących, ale początkowo immunogennych normalnych komórek nowotworowych wyewoluuje sposoby na uniknięcie nadzoru immunologicznego lub
C) układ odpornościowy może utracić zdolność hamowania nowotworów, np. Z powodu starzenia.

Heterogeniczność (markery)

Heterogeniczność CSC to zbiór zróżnicowanych i niezróżnicowanych komórek nowotworowych, które są uzupełniane przez komórki posiadające właściwości podobne do guza i komórki macierzystej oraz mające niejednorodność fenotypową i metaboliczną wewnątrz pojedynczej masy guza. Istnieją dwie teorie wyjaśniające fenotypową i metaboliczną heterogeniczność CSC; zmienność klonalna i teoria nowotworowych komórek macierzystych. Podczas gdy poprzednia teoria narzuca rolę genetycznego, epigenetycznego i mikrośrodowiska, w którym znajduje się komórka nowotworowa, aby uzyskać niezróżnicowane cechy rakotwórcze. Ta ostatnia teoria koncentruje się bardziej na cechach złośliwości nabytych przez komórki macierzyste, w których te niezróżnicowane i silnie rakotwórcze komórki macierzyste ponownie zasiedlają zróżnicowaną masę guza.

CSC zidentyfikowano w różnych guzach litych. Zwykle do izolacji CSC z guzów litych i hematologicznych stosuje się markery specyficzne dla normalnych komórek macierzystych. Markery najczęściej używane do izolacji CSC to: CD133 (znany również jako PROM1), CD44, ALDH1A1, CD34, CD24 i EpCAM (cząsteczka adhezyjna komórek nabłonka, znana również jako antygen specyficzny dla nabłonka, ESA).

CD133 (prominina 1) jest glikoproteiną z pięcioma domenami transbłonowymi eksprymowaną na CD34⁺ komórki macierzyste i progenitorowe, w prekursorach śródbłonka i płodowych nerwowych komórkach macierzystych. Został wykryty przy użyciu glikozylowanego epitopu znanego jako AC133.

EpCAM (cząsteczka adhezyjna komórek nabłonka, ESA, TROP1) jest hemofilnym Ca²⁺-niezależna cząsteczka adhezyjna komórki wyrażana na podstawno-bocznej powierzchni większości komórek nabłonka.

CD90 (THY1) jest glikoproteiną glikozylofosfatydyloinozytolu zakotwiczoną w błonie komórkowej i zaangażowaną w przekazywanie sygnałów. Może również pośredniczyć w adhezji między tymocytami a zrębem grasicy.

CD44 (PGP1) to cząsteczka adhezyjna, która pełni plejotropowe role w sygnalizacji komórkowej, migracji i naprowadzaniu. Ma wiele izoform, w tym CD44H, który wykazuje wysokie powinowactwo do hialuronianu i CD44V, który ma właściwości przerzutowe.

CD24 (HSA) to glikozylowana cząsteczka adhezyjna zakotwiczona w glikozylofosfatydyloinozytolu, która pełni rolę kostymulującą w komórkach B i T.

CD200 (OX-2) to glikoproteina błonowa typu 1, która dostarcza sygnał hamujący do komórek odpornościowych, w tym komórek T, komórek NK i makrofagów.

ALDH to wszechobecna rodzina enzymów dehydrogenazy aldehydowej, która katalizuje utlenianie aldehydów aromatycznych do kwasów karboksylowych. Na przykład odgrywa rolę w konwersji retinolu do kwasu retinowego, który jest niezbędny do przeżycia.

Pierwszym stałym nowotworem, z którego wyizolowano i zidentyfikowano CSC, był rak piersi i są one najintensywniej badane. CSC piersi zostały wzbogacone w CD44⁺CD24^{– / niski}, SP i ALDH⁺ subpopulacje. CSC piersi są najwyraźniej zróżnicowane fenotypowo. Ekspresja markera CSC w komórkach raka piersi jest pozornie niejednorodna, a populacje CSC piersi różnią się w zależności od guza. Zarówno CD44⁺CD24^– i CD44⁺CD24⁺ populacje komórek są komórkami inicjującymi nowotwór; jednak CSC są najbardziej wzbogacane przy użyciu profilu markera CD44⁺CD49f^cześćCD133 / 2^cześć.

CSC opisano w wielu guzach mózgu. Macierzyste komórki nowotworowe zidentyfikowano za pomocą markerów powierzchniowych, w tym CD133, SSEA-1 (specyficzny dla stadium embrionalnego antygenu-1), EGFR i CD44. Zastosowanie CD133 do identyfikacji komórek macierzystych guza mózgu może być problematyczne, ponieważ komórki rakotwórcze znajdują się zarówno w CD133⁺ i CD133^– komórki w niektórych glejakach i niektórych CD133⁺ komórki guza mózgu mogą nie mieć zdolności inicjowania nowotworów.