Przyczyny i czynniki ryzyka choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi

Choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD) to powikłanie przeszczepu komórek macierzystych lub szpiku kostnego, w którym komórki dawcy traktują tkanki biorcy jako „obce” i rozpoczynają atak immunologiczny, wywołując wiele potencjalnie poważnych objawów.

Chociaż nie ma sposobu, aby przewidzieć, u kogo rozwinie się GvHD, pewne czynniki ryzyka mogą zwiększać prawdopodobieństwo tego powszechnego powikłania. Chociaż większość czynników ryzyka nie podlega modyfikacji (nie można ich zmienić), ich identyfikacja może pomóc lekarzowi zdecydować, czy przeszczep komórek macierzystych lub szpiku kostnego jest najwłaściwszą opcją.

W tym artykule omówimy podstawową przyczynę choroby przeszczep przeciw gospodarzowi, czynniki ryzyka i opcje leczenia, które mogą wpływać na ryzyko.

Genetyka

W istocie choroba przeszczep przeciw gospodarzowi jest spowodowana niedopasowaniem genów dawcy przeszczepu i biorcy przeszczepu. Geny, łącznie określane jako główny kompleks zgodności tkankowej (MHC), są odpowiedzialne za kodowanie białek na powierzchni komórek zwanych ludzkim antygenem leukocytowym (HLA).

Antygeny te są dziedziczone jako dopasowany zestaw od twoich genetycznych rodziców – jeden od jednego rodzica i jeden od drugiego rodzica – i służą jako komórkowe „znaczniki identyfikacyjne”, pomagając układowi odpornościowemu odróżnić twoje komórki od komórek obcych (takich jak wirusy i nowotwory). ).

Jeśli antygen zostanie uznany za obcy, układ odpornościowy aktywuje białe krwinki zwane leukocytami do walki z najeźdźcą. U osób z GvHD, tkanki dawcy ostatecznie „błędnie odczytują” HLA i rozpoczynają wrogi atak na normalne komórki i tkanki.

Wzorce dziedziczenia

Aby lepiej uniknąć GvHD, lekarze przeprowadzą obszerne testy, zwane typowaniem HLA, aby sprawdzić, czy dawca i biorca są „dopasowani”. Rodzeństwo jest ogólnie uważane za najlepszych dawców, ponieważ otrzymuje geny od tych samych rodziców. Mając to na uwadze, zestaw HLA, który dziedziczy jedno dziecko, może nie być taki sam, jak ten, który dziedziczy drugie dziecko.

Aby być „identycznym dopasowaniem”, dawca i biorca muszą odziedziczyć ten sam zestaw antygenów – mianowicie HLA-A, HLA-B i HLA-DR – od każdego z rodziców.

Ponieważ każdy rodzic ma również dwa zestawy HLA-A, HLA-B i HLA-DR (które odziedziczyli po rodzicach), rodzeństwo ma ostatecznie jedną czwartą szansy na „identyczne dopasowanie”.

Incydenty GvHD

Nawet jeśli rodzeństwo jest identyczne, nie ma gwarancji, że GvHD nie wystąpi. W niektórych przypadkach tkanki od dopasowanego dawcy mogą nadal wywoływać wrogą odpowiedź immunologiczną.

Chociaż istnieją testy, które mogą pomóc to przewidzieć – zwane testami krzyżowymi – zawsze pozostanie ryzyko GvHD w przypadku każdego przeszczepu allogenicznego (co oznacza przeszczep, w którym dawca i biorca są różnymi osobami).

W niektórych przypadkach może to prowadzić do ostrej GvHD (w której objawy pojawiają się w ciągu pierwszych 100 dni), a w innych do przewlekłej GvHD (po 100 dniach).

Ryzyko GvHD wzrasta, jeśli dopasowany pod względem HLA krewny drugiego lub trzeciego stopnia (np. kuzyn) zostanie zrekrutowany jako dawca lub jeśli dopasowany dawca nie jest spokrewniony. W niektórych przypadkach lekarz może nie mieć innego wyjścia, jak użyć dawcy niedopasowanego pod względem HLA, jeśli korzyści przewyższają ryzyko.

Nawet przeszczepy autologiczne, w których dawcą i biorcą jest ta sama osoba, mogą czasami wywołać GvHD, choć rzadziej i zwykle mniej poważnie.

Wspólne czynniki ryzyka

Chociaż genetyka odgrywa kluczową rolę w przewidywaniu ryzyka GvHD, nie jest jedynym czynnikiem ryzyka. I chociaż te czynniki ryzyka są niemodyfikowalne, ich identyfikacja może pomóc w wyborze dawcy i, w niektórych przypadkach, określeniu, który rodzaj przeszczepu jest najbardziej odpowiedni.

Ostre GvHD

Z definicji ostry GvHD występuje w ciągu pierwszych 100 dni po przeszczepie i najczęściej dotyczy skóry, wątroby i przewodu pokarmowego. Większość przypadków rozwija się w ciągu pierwszych kilku tygodni.

Niektóre czynniki ryzyka związane z ostrą GvHD obejmują:

• Starszy wiek dawcy lub biorcy
• Posiadanie dawcy niedopasowanego pod względem HLA, spokrewnionego lub niespokrewnionego
• Posiadanie dawcy płci żeńskiej dla biorcy płci męskiej
• Poddanie się przeszczepowi komórek macierzystych krwi obwodowej (PBSCT)
• Po poddaniu się napromieniowaniu całego ciała (TBI), aby zapobiec odrzuceniu przeszczepu
• Wynik pozytywny na obecność wirusa cytomegalii lub wirusa Epstein-Barr

Mogą przyczyniać się do tego inne czynniki ryzyka, w tym współwystępująca (współwystępująca) choroba, usunięcie śledziony i poddanie się transfuzji po przeszczepieniu.

Chroniczny GvHD

Przewlekła GvHD charakteryzuje się objawami, które pojawiają się ponad 100 dni po przeszczepie. Chociaż zwykle zaczyna się od wysypki i objawów podobnych do twardziny, przewlekła GvHD może obejmować szerszy zakres układów narządów, w tym wątrobę, płuca, oczy, mięśnie, stawy, nerwy, narządy płciowe, przewód pokarmowy, drogi moczowe i układ hormonalny.

Niektóre czynniki ryzyka przewlekłej GvHD są takie same jak w przypadku ostrej GvHD, podczas gdy inne są inne. Obejmują one:

• Starszy wiek dawcy lub biorcy
• Posiadanie dawcy niedopasowanego pod względem HLA, spokrewnionego lub niespokrewnionego
• Posiadanie niespokrewnionego dawcy dopasowanego pod względem HLA
• Posiadanie dawcy płci żeńskiej dla biorcy płci męskiej
• Po doświadczeniu ostrego GvHD
• Stosowanie czynników wzrostu (GF), takich jak Neupogen (filgrastym), w celu zwiększenia produkcji komórek macierzystych

Czynniki ryzyka związane ze stylem życia

Chociaż palenie, dieta i inne wybory dotyczące stylu życia często wpływają na wyniki zdrowotne, żaden z nich nie ma bezpośredniego wpływu na to, czy doświadczasz GvHD, czy nie. Mając to na uwadze, istnieją dowody na to, że Twój stan wydolności — oznaczający poziom zdolności do wykonywania codziennych zadań — może wpływać na ryzyko wystąpienia GvHD.

Stan sprawności jest najczęściej mierzony za pomocą Skali Stanu Sprawności Karnofsky’ego (KPS), która opisuje stan funkcjonalny osoby w skali od 0% (dla zgonu) do 100% (brak ograniczenia aktywności).

Badanie z 2019 roku przeprowadzone przez University of Michigan Medical School wykazało bezpośredni związek między stanem sprawności biorcy przeszczepu a występowaniem przewlekłej choroby GvHD w płucach, mięśniach, stawach i wątrobie. Im wyższy wynik KPS, tym mniejsze ryzyko wystąpienia tych szczególnych warunków.

Inne badania wykazały, że wynik KPS wynoszący 80% lub wyższy wiąże się z poprawą całkowitego przeżycia i zmniejszonym ryzykiem nawrotu GvHD.

Sugeruje to, że utrzymywanie aktywności i zdrowie może obniżyć ryzyko rozwoju GvHD w dłuższej perspektywie (lub przynajmniej mniej nasilone objawy GvHD).

Rozważania dotyczące leczenia

Decydując o planie leczenia, lekarz oceni korzyści i ryzyko każdej opcji leczenia indywidualnie dla każdego przypadku. Obejmuje to nie tylko wybór między przeszczepem szpiku kostnego lub komórek macierzystych, ale także innymi terapiami zaprojektowanymi specjalnie w celu zmniejszenia ryzyka GvHD.

Wybór przeszczepu

Wybór przeszczepu allogenicznego odgrywa kluczową rolę w zapobieganiu GvHD. W zależności od rodzaju leczonej choroby – czy to złośliwa (rakowa) czy niezłośliwa (nienowotworowa) – wybór przeszczepu może się różnić w zależności od osoby.

U osób z chorobą nowotworową przeszczep komórek macierzystych krwi obwodowej jest uważany za wysoki priorytet, ponieważ zawiera od 5 do 10 razy więcej komórek dawcy niż przeszczep szpiku kostnego. Chociaż może to zwiększać ryzyko ostrej GvHD, korzyści na ogół przewyższają ryzyko.

Natomiast u osób z chorobą niezłośliwą, taką jak niedokrwistość sierpowatokrwinkowa lub talasemia, preferowany może być przeszczep szpiku kostnego, ponieważ wiąże się on z niższym ryzykiem ostrej i przewlekłej GvHD.

Wyczerpanie komórek T

Inne możliwości leczenia odgrywają rolę w zapobieganiu GvHD. Najważniejszym z nich jest procedura zwana deplecją komórek T, w której białe krwinki zwane limfocytami komórek T są pobierane z przeszczepu dawcy.

Komórki te są odpowiedzialne za wywołanie odpowiedzi immunologicznej. Usunięcie komórek T zmniejsza prawdopodobieństwo, że przeszczep będzie działał przeciwko własnym komórkom i tkankom biorcy.

Istnieją dwie główne metody deplecji komórek T (TCD):

• TCD ex vivo przeprowadza się przy użyciu separacji immunomagnetycznej, techniki, w której przeciwciała magnetyczne są przyłączane do docelowych komórek, dzięki czemu można je usunąć z przeszczepu.

• TCD in vivo przeprowadza się przy użyciu przeciwciał przeciwko limfocytom T, zwanych globuliną antytymocytową (ATG), lub leku celowanego Lemtrada (alemtuzumab).

Obie techniki mają swoje zalety i zagrożenia. Na przykład, chociaż TCD ex vivo ogólnie zapewnia najlepsze wyniki w zapobieganiu GvHD, może nie poprawiać przeżycia u osób z niektórymi nowotworami, takimi jak ostra białaczka szpikowa (AML).

Podobnie, podczas gdy TCD in vivo jest uważane za standard zapobiegania GvHD po przeszczepie komórek macierzystych krwi obwodowej, takie przeszczepy zazwyczaj wymagają poprzeszczepionych środków immunosupresyjnych, takich jak cyklosporyna i metotreksat, które mogą być toksyczne. Stany leczone ex vivo TCD mogą nie.

Rozważając korzyści i ryzyko związane z różnymi opcjami leczenia, lekarz może wybrać terapie, które są nie tylko najskuteczniejsze, ale też mniej prawdopodobne, że wywołają GvHD.

Streszczenie

Podstawową przyczyną choroby przeszczep przeciw gospodarzowi jest niedopasowanie genów dawcy i biorcy. Istnieje kilka innych czynników, które mogą zwiększać ryzyko. Przeszczep komórek macierzystych krwi obwodowej wiąże się z większym ryzykiem GvHD niż przeszczep szpiku kostnego. W celu zmniejszenia ryzyka można zastosować deplecję komórek T.

Choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi stanowi problem dla każdego, kto przeszedł przeszczep komórek macierzystych lub szpiku kostnego. Jest to szczególnie ważne, ponieważ zwykle nie ma sposobu, aby dowiedzieć się, kto zostanie dotknięty i niewiele można zrobić, aby aktywnie tego uniknąć.

Mimo to należy pamiętać, że GvHD ma pewne pozytywne korzyści. Ta sama odpowiedź immunologiczna, która powoduje GvHD, atakuje i niszczy wszelkie przetrwałe komórki rakowe. Nazywa się to „efektem przeszczepu przeciwko guzowi”. Co więcej, ludzie, u których rozwija się GvHD, często mają niższy wskaźnik nawrotów raka niż ci, którzy tego nie robią.

Co najważniejsze, zachowaj zdrowie, jeśli masz przejść (lub przeszedłeś) jakikolwiek przeszczep. Obejmuje to dobre odżywianie, odpowiednie ćwiczenia, zapewnienie dużo odpoczynku, przyjmowanie zalecanych szczepionek i unikanie infekcji, gdy tylko jest to możliwe.