Ryzyko wad wrodzonych spowodowanych lekami na HIV

Od dawna istnieją obawy, że kobiety zakażone wirusem HIV, które przyjmują niektóre leki przeciwretrowirusowe w czasie ciąży, mogą być narażone na zwiększone ryzyko wad wrodzonych. Badania są często sprzeczne, a obawy dotyczące potencjalnych zagrożeń mogą czasami wypaczyć nasze postrzeganie rzeczywistego bezpieczeństwa leku.

Tło

Lek przeciwretrowirusowy Sustiva (efawirenz) od dawna budzi niepokój, a wcześniejsze wytyczne dotyczące leczenia odradzają jego stosowanie, przynajmniej w pierwszym trymestrze ciąży, ze względu na możliwe ryzyko działania teratogennego (wady wrodzone).

Od tego czasu zalecenia uległy zmianie i obecnie pozwalają na stosowanie Sustiva, aczkolwiek jako alternatywy dla preferowanych środków, takich jak Descovy (emtrycytabina + tenofowir AF), Prezista (darunawir) i Isentress (raltegrawir).

W odpowiedzi na te wczesne doniesienia Departament Zdrowia i Opieki Społecznej Stanów Zjednoczonych (DHHS) przeniósł Tivicay do „statusu alternatywnego”, który od tego czasu został uchylony. W lutym 2021 r., po szeroko zakrojonym śledztwie, Tivicay po raz kolejny otrzymał „preferowany status” dla osób próbujących zajść w ciążę.KątKąt

Ostrzeżenia te sprawiły, że wiele osób zdezorientowało się, czy te leki przeciwretrowirusowe stanowią realne zagrożenie dla nienarodzonego dziecka, a jeśli tak, to w jakim stopniu?

Sustiva

W ocenie rzeczywistego ryzyka wad wrodzonych związanych z antyretrowirusami większość aktualnych danych pochodzi z badań na zwierzętach i zapisów dotyczących ciąży antyretrowirusowej.

W większości przypadków badania na zwierzętach były odpowiedzialne za wzbudzanie alarmów, co skłoniło DHHS i inne osoby do podjęcia proaktywnych środków w celu zbadania roszczeń (czasami na przestrzeni lat) i „zahamowania” leku do tego czasu.

Tak było w przypadku Sustiva.

Badania na zwierzętach

Obawy dotyczące teratogenności wywołanej przez Sustiva pojawiły się po raz pierwszy w 1998 roku, kiedy trzy z 20 małp cynomolgus narażonych na działanie leku miały dzieci z rozszczepem podniebienia i wadami cewy nerwowej. To, co spowodowało zaniepokojenie, to fakt, że względne stężenie leku było tylko 1,3 razy wyższe niż stosowane u ludzi.KątKąt

Inne badania wykazały, że u szczurów narażonych na działanie preparatu Sustiva nastąpiła resorpcja płodu, zjawisko polegające na resorpcji płodów, które zmarły podczas ciąży, przez pozostałe rodzeństwo.KątKąt

Pomimo ważności tych badań, ogólne wyniki nie były spójne, a niektóre badania nie wykazały związku między Sustiva a wadami wrodzonymi u myszy i królików.KątKąt

Badania epidemiologiczne

Choć odkrycia były uderzające, nie zostały potwierdzone u ludzi. Chociaż wczesny przegląd Antyretrowirusowego Rejestru Ciąży (APR) zidentyfikował wady wrodzone u 27 z 1142 dzieci narażonych na działanie preparatu Sustiva w pierwszym trymestrze, niska częstość występowania wad cewy nerwowej – dominujący typ wady obserwowany w badaniach na zwierzętach – budzi wątpliwości co do czy lek rzeczywiście stanowił zagrożenie dla płodów ludzkich.

Kolejna analiza w krajach o niskich i średnich dochodach dała podobne wyniki, gdzie wśród 2026 dzieci narażonych na działanie preparatu Sustiva w czasie ciąży odnotowano 44 wady wrodzone.

Podobne badania z Francji potwierdziły odkrycie tylko 372 wadami wrodzonymi z 13 124 żywych urodzeń, z których żaden nie dotyczył wad cewy nerwowej obserwowanych u zwierząt.

Mimo to Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) nadal zaleca kobietom unikanie ciąży podczas przyjmowania leku Sustiva oraz doradza swoim pracownikom służby zdrowia, aby unikali przepisywania leku w pierwszym trymestrze ciąży.

Tivicay

W przeciwieństwie do Sustiva, większość obaw związanych z Tivicay i ryzykiem wad wrodzonych została wywołana przez pojedyncze doniesienia o teratogenności w Afryce.

W Botswanie zabrzmiały dzwony alarmowe, gdy badanie finansowane przez National Institutes of Health z 2019 r. wykazało, że odsetek wad cewy nerwowej był wyższy wśród kobiet, które przyjmowały Tivicay w porównaniu z jakimkolwiek innym lekiem przeciwretrowirusowym (0,3% do 0,1%).

Jednak po rozszerzeniu zakresu badania ten sam zespół badaczy stwierdził, że 0,19% dzieci narażonych na Tivicay w czasie ciąży miało wady cewy nerwowej w porównaniu z 0,2% w przypadku wszystkich innych leków przeciwretrowirusowych — różnica nieistotna statystycznie.

W Stanach Zjednoczonych i innych krajach rozwiniętych suplementacja folianów jest zalecana w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia wad cewy nerwowej, takich jak rozszczep kręgosłupa i bezmózgowie. Tego samego brakuje w krajach afrykańskich, takich jak Botswana.

Na podstawie zaktualizowanych danych z APR (w którym wskaźnik wad wrodzonych spowodowanych prenatalną ekspozycją na Tivicay nie różnił się od populacji ogólnej), DHHS przywrócił Tivicay jako preferowany środek w czasie ciąży.

Inne leki przeciwretrowirusowe

W 2014 r. naukowcy z francuskiej kohorty okołoporodowej opublikowali badanie, w którym zbadano liczbę wad wrodzonych obserwowanych u dzieci narażonych na różne leki przeciwretrowirusowe w czasie ciąży. Międzynarodowe badanie objęło łącznie 13 124 dzieci urodzonych przez kobiety z HIV w latach 1994-2010.

Chociaż wzrost wad wrodzonych był związany z niektórymi lekami antyretrowirusowymi, takimi jak Crixivan (indynawir) – lek nie stosowany już w Stanach Zjednoczonych – wskaźnik nadal nie różnił się od ogólnej populacji. Co więcej, nie znaleziono określonego wzorca w rodzaju lub nasileniu wad wrodzonych.

Nie oznacza to, że leki nie niosą ze sobą żadnego ryzyka. Francuscy naukowcy zauważyli dwukrotny wzrost wad serca u niemowląt narażonych na zydowudynę (AZT). Większość dotyczyła ubytku przegrody międzykomorowej, powszechnej wrodzonej wady, w której powstaje otwór między dwiema dolnymi komorami serca.

Badania przeprowadzone przez Harvard School of Public Health opublikowane w 2014 roku potwierdziły wiele francuskich ustaleń. Jednak wśród 2580 dzieci narażonych na leki przeciwretrowirusowe w pierwszym trymestrze, żadna klasa leków nie była związana ze zwiększonym ryzykiem wad wrodzonych w porównaniu z tym, co obserwowano u ogółu społeczeństwa.

Jeśli jesteś w ciąży lub planujesz zajść w ciążę, ważne jest, aby porozmawiać z lekarzem o korzyściach i zagrożeniach związanych z jakimkolwiek lekiem przeciwretrowirusowym, aby dokonać świadomego wyboru.

Jest to szczególnie ważne, ponieważ od 2018 r. zatwierdzono wiele nowych leków, w tym Biktarvy (bictegrawir + emtrycytabina + tenofowir AF), Cabenuva (kabotegrawir + rylpiwiryna do wstrzykiwań), Pifeltro (dorawiryna), Rukobia (fostemsawir) i Trogarzo (ibalizumab- ujjk). W przypadku tych środków nie ma wystarczających danych, aby ocenić ich bezpieczeństwo w czasie ciąży.

Należy zauważyć, że nie zaleca się karmienia piersią żadnej matce zarażonej wirusem HIV, niezależnie od stosowania leków przeciwretrowirusowych. Biorąc pod uwagę dostępność wysoce odżywczych odżywek dla niemowląt, władze ds. zdrowia w Stanach Zjednoczonych zalecają karmienie piersią, aby jeszcze bardziej zmniejszyć ryzyko przeniesienia wirusa HIV z matki na dziecko.