Czy rak piersi ma podłoże genetyczne? Kto powinien poddać się badaniom genetycznym?

Rak piersi jest najczęściej diagnozowanym nowotworem wśród kobiet na całym świecie. Często pojawia się pytanie, czy rak piersi ma „podłoże genetyczne”. Krótka odpowiedź brzmi: tak i nie. Chociaż wszystkie nowotwory są w zasadzie spowodowane zmianami genetycznymi w komórkach, tylko około 5–10% przypadków raka piersi wynika z dziedzicznych (genetycznych) mutacji genów. Pozostałe 90–95% przypadków wynika z nabytych (somatycznych) mutacji, które kumulują się przez całe życie z powodu czynników środowiskowych, hormonalnych i związanych ze stylem życia.

W niniejszym artykule wyjaśniono rolę genetyki w raku piersi, przedstawiono kluczowe dane oraz udzielono wskazówek dotyczących badań genetycznych i zarządzania ryzykiem.

Co oznacza termin „genetyczny”?

Kiedy ludzie pytają „Czy rak piersi ma podłoże genetyczne?”, zazwyczaj mają na myśli jedną z dwóch rzeczy:

1. Dziedziczne: Czy nieprawidłowa mutacja genetyczna została przekazana przez rodzica?
2. Somatyczne/nabyte: Czy mutacje powstały w komórkach piersi w trakcie życia danej osoby?

Odpowiedź brzmi: obie te rzeczy są prawdziwe, ale w bardzo różnych proporcjach. Zrozumienie tej różnicy ma kluczowe znaczenie dla oceny ryzyka, profilaktyki i decyzji dotyczących leczenia.

Wszystkie nowotwory powstają w wyniku mutacji genetycznych — zmian w sekwencji DNA komórek. Jednak dziedziczny rak piersi odnosi się konkretnie do mutacji, które są obecne w każdej komórce organizmu od urodzenia i mogą być przekazywane potomstwu.

Statystyki globalne

Rak piersi stanowi poważne obciążenie dla zdrowia na całym świecie:

Odsetek dziedzicznego raka piersi w porównaniu z rakiem piersi sporadycznym

Uwaga: Przypadki „rodzinne” mogą mieć niezidentyfikowane czynniki genetyczne lub wspólne czynniki środowiskowe.

Komponent dziedziczny: kluczowe geny

1. BRCA1 i BRCA2 – najbardziej znane geny raka piersi

Geny BRCA1 (gen raka piersi 1) i BRCA2 zostały zidentyfikowane odpowiednio w 1994 i 1995 roku. Są to geny supresorowe nowotworów — w normalnych warunkach pomagają one w naprawie uszkodzonego DNA. Gdy jedna kopia genu ulega mutacji (dziedzicznej), komórka traci zabezpieczenie przed niekontrolowanym wzrostem.

Skumulowane ryzyko raka piersi w zależności od wieku — nosiciele genów BRCA1/2 w porównaniu z populacją ogólną

(Dane na podstawie pracy Kuchenbaecker i in., JAMA 2017; dane NCI SEER)

2. Inne geny wysokiego i umiarkowanego ryzyka

Oprócz genów BRCA1/2 istnieje kilka innych genów, które zwiększają ryzyko:

Udział znanych genów w dziedzicznym raku piersi

(Dane zaadaptowane z: Slavin et al., 2017; Mehrgou & Akouchekian, 2016)

W jaki sposób dziedziczony jest dziedziczny rak piersi?

Większość przypadków dziedzicznego raka piersi charakteryzuje się autosomalnym dominującym wzorcem dziedziczenia, co oznacza, że:

• Mutacja w jednej kopii genu wystarcza, aby znacznie zwiększyć ryzyko
• Każde dziecko nosiciela genu ma 50% szans na odziedziczenie mutacji
• Mutacje mogą być dziedziczone od każdego z rodziców (ojca lub matki)
• Mężczyźni będący nosicielami mutacji BRCA2 mają podwyższone ryzyko zachorowania na raka piersi (~6–8% w ciągu całego życia) oraz raka prostaty.

Autosomalny dominujący wzorzec dziedziczenia

B = zmutowany allel (dominujący, zwiększający ryzyko); b = normalny allel

Komponent sporadyczny: przyczyny niegenetyczne

Zdecydowana większość wszystkich przypadków raka piersi (90–95%) ma charakter sporadyczny, co oznacza, że rozwija się bez dziedzicznej mutacji genetycznej; zamiast tego zmiany w DNA sprzyjające rozwojowi nowotworu gromadzą się w komórkach piersi w ciągu całego życia danej osoby.

Każdy podział komórki wiąże się z niewielkim ryzykiem błędu replikacji, szacowanym na około 0,64 mutacji na podział, a na przestrzeni dziesięcioleci błędy te mogą dotknąć geny regulujące wzrost komórek, ich przeżycie i stabilność genomową. Najczęściej mutowanym genem w sporadycznym raku piersi jest PIK3CA, zmieniony w około 35–40% przypadków, który nadmiernie aktywuje szlak sygnałowy sprzyjający przeżyciu i proliferacji komórek. Gen TP53 – kluczowy strażnik integralności DNA – ulega zaburzeniu w około 30–35% przypadków i jest szczególnie powszechny w najbardziej agresywnym podtypie nowotworu.

Oprócz mutacji somatycznych na ryzyko powstania i utrwalenia się tych mutacji wpływa szeroki zakres czynników zewnętrznych i hormonalnych. Wiek jest najsilniejszym czynnikiem ryzyka: kobieta powyżej 60. roku życia jest narażona na około 8–10 razy większe ryzyko raka piersi niż kobieta poniżej 40. roku życia, co odzwierciedla ogromne nagromadzenie uszkodzeń komórkowych w miarę upływu czasu. Ekspozycja hormonalna znacznie zwiększa ryzyko: skojarzona hormonalna terapia zastępcza podnosi ryzyko o 1,2–1,8 razy, długotrwała stymulacja estrogenowa od wczesnej menarche lub późnej menopauzy dodatkowo zwiększa ryzyko, a z drugiej strony wczesna pierwsza ciąża i karmienie piersią zapewniają umiarkowaną ochronę. Spożywanie alkoholu, otyłość po menopauzie, wysoka gęstość piersi w badaniu mammograficznym (~2-krotne ryzyko), napromieniowanie klatki piersiowej (2–4-krotne ryzyko) oraz siedzący tryb życia – każdy z tych czynników niezależnie zwiększa ryzyko.

Co istotne, predyspozycje genetyczne i czynniki środowiskowe nie działają w izolacji – oddziałują na siebie, co oznacza, że nawet nosiciele wariantów genetycznych o umiarkowanym ryzyku mogą znacznie zwiększyć swoje ryzyko w ciągu całego życia poprzez modyfikowalne czynniki związane ze stylem życia.

Badania genetyczne: kto powinien się poddać badaniom?

Poradnictwo genetyczne i badania genetyczne są zalecane dla osób, które:

• Mają raka piersi zdiagnozowanego w wieku ≤50 lat
• Rak piersi potrójnie ujemny w każdym wieku
• Dwa pierwotne nowotwory piersi (obustronne lub dwa oddzielne guzy pierwotne)
• Rak piersi u mężczyzn
• Rak jajnika, rak jajowodu lub pierwotny rak otrzewnej w każdym wieku
• Krewny pierwszego lub drugiego stopnia z rozpoznaną mutacją BRCA1/2 lub inną mutacją patogenną
• Pochodzenie aszkenazyjskie + jakikolwiek nowotwór piersi, jajnika lub trzustki u pacjenta lub krewnego
• Trzech lub więcej bliskich krewnych z nowotworem piersi i/lub nowotworami pokrewnymi.

Rodzaje badań

Co oznaczają wyniki testu?

Osoby będące nosicielami mutacji wysokiego ryzyka są zazwyczaj objęte wzmożoną obserwacją, obejmującą regularne badania MRI, mammografię oraz monitorowanie raka jajnika, począwszy od wczesnej dorosłości.

Niechirurgiczne zmniejszenie ryzyka jest możliwe dzięki lekom, przy czym tamoksyfen obniża ryzyko raka piersi u kobiet przed menopauzą, a inhibitory aromatazy zapewniają jeszcze większe zmniejszenie ryzyka u kobiet po menopauzie.

Chirurgia profilaktyczna zapewnia najskuteczniejszą ochronę, przy czym mastektomia zmniejsza ryzyko raka piersi nawet o 95%, a usunięcie jajników i jajowodów obniża ryzyko zarówno raka jajnika, jak i raka piersi.

Wybór strategii zależy od indywidualnego ryzyka, planów życiowych i osobistych preferencji i powinien być dokonywany we współpracy z multidyscyplinarnym zespołem medycznym.

Podsumowanie

Rak piersi ma podłoże genetyczne w najszerszym tego słowa znaczeniu – wszystkie przypadki są ostatecznie spowodowane mutacjami w genach kontrolujących wzrost komórek i naprawę DNA. Jednak tylko około 5–10% wszystkich przypadków ma charakter dziedziczny, co oznacza, że choroba jest spowodowana odziedziczoną mutacją linii germinalnej, taką jak mutacje w genach BRCA1, BRCA2, PALB2 lub CHEK2. Pozostałe 90–95% wynika z mutacji somatycznych, które gromadzą się przez całe życie pod wpływem wieku, hormonów i stylu życia. Nawet poza pojedynczymi genami wysokiego ryzyka setki powszechnych wariantów genetycznych o niskiej penetracji łącznie wpływają na ryzyko danej osoby.

W przypadku osób z sugestywną historią osobistą lub rodzinną badania genetyczne mogą zidentyfikować mutacje wymagające podjęcia działań i otworzyć szereg strategii zmniejszania ryzyka, od wzmożonej obserwacji i chemoprewencji po operacje zmniejszające ryzyko, które mogą radykalnie zmienić wyniki leczenia. Ostatecznie ryzyko raka piersi jest kształtowane przez wzajemne oddziaływanie genetyki dziedzicznej, nabytych mutacji i czynników środowiskowych.

Dokumenty referencyjne

1. Kuchenbaecker KB i in. (2017). Ryzyko raka piersi, jajnika i raka piersi po przeciwnej stronie u nosicieli mutacji BRCA1 i BRCA2. JAMA, 317(23):2402–2416.
2. Antoniou A i in. (2003). Średnie ryzyko raka piersi i jajnika związane z mutacjami genów BRCA1 lub BRCA2 wykrytymi w serii przypadków niewyselekcjonowanych pod kątem historii rodzinnej. American Journal of Human Genetics, 72(5):1117–1130.
3. Mehrgou A i Akouchekian M (2016). Znaczenie mutacji genów BRCA1 i BRCA2 w rozwoju raka piersi. Medical Journal of the Islamic Republic of Iran, 30:369.
4. Slavin TP i in. (2017). Rola genów dziedzicznego ryzyka nowotworowego w populacyjnym badaniu raka piersi. JCO Precision Oncology.
5. Michailidou K i in. (2017). Analiza asocjacyjna identyfikuje 65 nowych loci ryzyka raka piersi. Nature, 551:92–94.
6. American Cancer Society. (2024). Fakty i liczby dotyczące raka piersi 2024. Atlanta: ACS.
7. Baza danych SEER Narodowego Instytutu Raka. (2023). Fakty statystyczne dotyczące raka: rak piersi u kobiet.
8. Światowa Organizacja Zdrowia. (2022). Arkusz informacyjny dotyczący raka piersi.
9. Wytyczne NCCN dotyczące praktyki klinicznej w onkologii. (2024). Ocena wysokiego ryzyka genetycznego/rodzinnego: rak piersi, jajnika i trzustki. Wersja 3.2024.
10. Tung N i in. (2020). TBCRC 048: Badanie II fazy dotyczące stosowania olaparibu w leczeniu przerzutowego raka piersi i mutacji w genach związanych z rekombinacją homologiczną. Journal of Clinical Oncology, 38(36):4274–4282.