Nowe badanie kliniczne zbada edycję genów w przypadku niedokrwistości sierpowatej

W zeszłym miesiącu amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) zatwierdziła pierwsze na ludziach badanie kliniczne technologii edycji genów, CRISPR-Cas9, u pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową przy użyciu własnych krwiotwórczych komórek macierzystych pacjenta.

Pacjenci z niedokrwistością sierpowatokrwinkową mają mutację w genie beta-hemoglobiny, która prowadzi do wytwarzania czerwonych krwinek, które pękają i przybierają kształt sierpa, powodując u nich problemy z przechodzeniem przez małe naczynia krwionośne w organizmie. To z kolei blokuje przepływ krwi i może prowadzić do silnego bólu i poważnych powikłań.

Obecnie jedynym lekarstwem jest przeszczep komórek macierzystych od dawcy, ale w tym nowym badaniu klinicznym edycja genów CRISPR zastąpi zmutowane geny zdrowymi wersjami przy użyciu własnych komórek macierzystych pacjenta.

Badanie kliniczne będzie prowadzone wspólnie przez konsorcjum Uniwersytetu Kalifornijskiego, składające się z naukowców z Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Francisco, Uniwersytetu Kalifornijskiego w Berkeley i Uniwersytetu Kalifornijskiego w Los Angeles.

Badanie potrwa cztery lata i obejmie dziewięciu pacjentów z poważną niedokrwistością sierpowatokrwinkową, w tym sześciu dorosłych i troje nastolatków, w Los Angeles i Oakland w Kalifornii.

Co to jest anemia sierpowata?

Niedokrwistość sierpowatokrwinkowa jest chorobą dziedziczną, w której większość objawów nie wykazuje objawów do około szóstego miesiąca życia. Istnieje szeroki zakres objawów, które mogą wystąpić u osób z niedokrwistością sierpowatokrwinkową, w tym przewlekły ból, skutki anemii oraz obrzęk dłoni i/lub stóp.

Szacuje się, że stan ten występuje u 1 na 500 Afroamerykanów i 1 na 1000 do 1400 Amerykanów pochodzenia latynoskiego. „Historia anemii sierpowatej przeplatała się z historią rasizmu i dyskryminacji” – mówi Verywell, dr med. Enrico Novelli, dyrektor programu UPMC ds. niedokrwistości sierpowatokrwinkowej u dorosłych. „Afro-Amerykanie dotyka głównie, choć nie wyłącznie, anemii sierpowatej. Choroba ta była również od dawna zaniedbywana, szczególnie przez duże firmy farmaceutyczne”.

Aktualne leczenie anemii sierpowatej

Obecnie stosuje się wiele metod leczenia, aby pomóc osobom z niedokrwistością sierpowatokrwinkową w radzeniu sobie z ich stanem, oprócz terapii przechodzących badania kliniczne, takie jak CRISPR. Według National Heart, Lung and Blood Institute zabiegi można podzielić na trzy kategorie:

• Leki
• Transfuzje
• Przeszczep krwi i szpiku kostnego (lub przeszczep komórek macierzystych), który jest obecnie jedynym lekarstwem na anemię sierpowatą

Dr Umut A. Gurkan, profesor nadzwyczajny Warrena E. Ruppa z Case Western Reserve University, mówi Verywell, że opcje leczenia niedokrwistości sierpowatej były dość ograniczone przez dziesięciolecia. „Najlepszą dostępną terapią anemii sierpowatej był lek znany jako hydroksymocznik, który pierwotnie został zaprojektowany jako lek na raka, [that] został zmieniony na anemię sierpowatą […], w rzeczywistości było to dość frustrujące dla wielu pacjentów, a także dla wielu badaczy „, mówi. W 2019 r. FDA zatwierdziła nowe leki wokselotor i crizanlizumab-tmca, aby pomóc w szczególności w leczeniu niedokrwistości sierpowatej.

Obecnie jedynym lekarstwem na chorobę jest przeszczep komórek macierzystych. Mogą jednak wystąpić powikłania, takie jak choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi, która powoduje, że nowe komórki układu odpornościowego mogą atakować określone narządy biorcy przeszczepu.

„Przeszczep komórek macierzystych nadal pozostaje stosunkowo niedrogim i stosunkowo bezpiecznym sposobem leczenia” – mówi Novelli. „W miarę rozwoju podejść do terapii genowej nie powinniśmy zapominać, że przeszczep komórek macierzystych nadal pozostaje doskonałą opcją”.

W miarę opracowywania nowych terapii anemii sierpowatej, Gurkan, który prowadzi badania w ramach inicjatywy Cure Sickle Cell Initiative, podkreślił, że ważne jest, aby pacjenci, ich rodziny i opiekunowie byli na pokładzie przy każdej nowej terapii. „Wszyscy powinni być na pokładzie, aby te terapie działały, i wszyscy powinniśmy być na tej samej stronie w zrozumieniu rzeczywistych potrzeb związanych z wyzwaniami, a następnie stawić im czoła” – mówi Gurkan.

CRISPR Badanie kliniczne niedokrwistości sierpowatej

W poprzednich próbach próbowano użyć CRISPR do pomocy w leczeniu anemii sierpowatej, ale według Marka Waltersa, MD, profesora pediatrii na UCSF i głównego badacza badania klinicznego i projektu edycji genów, próba UC Consortium „jest wyjątkowa, ponieważ celuje bezpośrednio w mutację sierpa i wykorzystuje krótki fragment DNA jako zdrowy szablon do zbudowania nowej zdrowej choroby sierpa”.

Badanie opublikowane w styczniu 2021 r. w New England Journal of Medicine wykazało, że stosowanie CRISPR w celu podniesienia poziomu hemoglobiny płodowej w czerwonych krwinkach w leczeniu niedokrwistości sierpowatej może być pomocne. „To nie jest to samo, co korygowanie mutacji, ponieważ mutacja sierpowa jest nadal obecna w tych czerwonych krwinkach, po prostu jej poziom jest tłumiony przez wytworzoną hemoglobinę płodową” – mówi Walters Verywell.

Walters wierzy również, że CRISPR może być w stanie pozbyć się niektórych z tych powikłań związanych z obecnymi terapiami anemii sierpowatej. „Ponieważ rozwijana przez nas technologia CRISPR wykorzystuje własne komórki człowieka, nie ma absolutnie żadnego ryzyka choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi, ponieważ oba układy odpornościowe będą takie same” – mówi.

Wybrano również osoby z poważną niedokrwistością sierpowatokrwinkową uczestniczące w badaniu UC Consortium, ponieważ nie reagowały dobrze na dostępne terapie.

„Aby rozpocząć nową terapię, dla której nie mamy żadnych informacji o bezpieczeństwie ani skuteczności, zwykle kierujemy się do osób starszych, dorosłych, którzy mieli wiele problemów z anemią sierpowatą, wiele problemów zdrowotnych, pomimo miał lub miał dostęp do najlepszej dostępnej opieki podtrzymującej, poza wykonaniem przeszczepu szpiku kostnego” – mówi Walters. Jeśli badanie zostanie uznane za bezpieczne i obiecujące wyniki, Walters mówi: „wtedy zaczniemy oferować je młodszym pacjentom, którzy mogą mieć łagodniejsze objawy choroby”.

Znaczenie niedrogiego leczenia

Leczenie rzadkich chorób, takich jak anemia sierpowata, może być kosztowne dla osób z tym schorzeniem i ich rodzin, mimo że dokonano znacznych skoków w badaniach. Podróże do i ze szpitali w celu leczenia mogą również stanowić obciążenie finansowe dla pacjentów. To nowe badanie kliniczne CRISPR może być podobnie niedostępne, jeśli zostanie udostępnione opinii publicznej w przyszłości.

Chociaż CRISPR i inne terapie anemii sierpowatej są obecnie kosztowne, Walters ma nadzieję, że trwające badania sprawią, że terapie korygujące gen CRISPR będą bardziej przystępne cenowo.

„W tej chwili dokonujemy tej korekty komórek poza ciałem, ale są nowe technologie… które mogą pozwolić nam dostarczyć te same narzędzia przez wstrzyknięcie do krwioobiegu” – mówi. „Wtedy te narzędzia znalazłyby komórki produkujące krew w szpiku kostnym, w którym normalnie się znajdują, dokonałyby korekty, a następnie te komórki macierzyste zaczęłyby wytwarzać zdrowe czerwone krwinki”.