Terapie celowane na raka płuc

Obecnie istnieje bardziej spersonalizowane podejście do leczenia niedrobnokomórkowego raka płuc (NSCLC) niż kiedykolwiek wcześniej. Dzięki lepszemu zrozumieniu nieprawidłowości genetycznych (mutacji), które inicjują wzrost komórek raka płuc, a następnie prowadzą do ciągłego rozprzestrzeniania się komórek rakowych, naukowcy byli w stanie opracować ukierunkowane terapie, które działają na określone mutacje genetyczne, aby zapobiegać wzrostowi raka płuc, zmniejszać guzy lub zarządzać objawami raka.

Leki celowane na raka płuc są dostępne od 2011 roku i są stosowane w zaawansowanym stadium raka płuc.W przypadku każdej ze znanych mutacji, dla których istnieją terapie celowane, przepisuje się określony lek lub kombinację terapii, aby skoncentrować się na dokładnych kwestiach związanych z tą diagnozą — strategia leczenia znana jako medycyna precyzyjna.

Mutacje te występują najczęściej w gruczolakoraku płuc, występując u około 70% osób z tym typem nowotworu.

Mutacje EGFR

Rak płuca EGFR-dodatni odnosi się do nowotworów płuc, w których zmieniony jest receptor naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) na niektórych komórkach rakowych. Kiedy EGFR nie działa tak, jak powinien, powoduje szybki wzrost komórek, który pomaga w rozprzestrzenianiu się raka.

Leki do terapii celowanej przepisywane w przypadku mutacji EGFR i innych mutacji genetycznych obejmują inhibitory kinazy tyrozynowej. Zapobiegają one wyzwalaniu przez białko na zmutowanych komórkach kinazy tyrozynowej, enzymu w komórkach, który aktywuje podział komórek. Zatrzymując podział komórek, leki te powstrzymują rozmnażanie i rozprzestrzenianie się komórek rakowych.

Leki zatwierdzone do leczenia mutacji EGFR obejmują:

• Tagrisso (osimertynib)

• Tarceva (erlotynib)

• Iressa (gefitynib)
• Rybrevant (amivantamab-vmjw)

Tagrisso jest zwykle zalecany jako pierwszy lek na EGFR, ponieważ może być skuteczny w powstrzymywaniu rozprzestrzeniania się raka płuc do mózgu (przerzutów).

Leki do terapii celowanej EGFR oferują wyższe wskaźniki odpowiedzi i dłuższe przeżycie bez progresji w porównaniu z tradycyjną chemioterapią.

Przegrupowania ALK

Rearanżacje ALK odnoszą się do fuzji dwóch genów znanych jako kinaza chłoniaka anaplastycznego (ALK) i EML4 (białko podobne do mikrotubuli 4). Ta fuzja wytwarza nieprawidłowe białka ALK w komórkach nowotworowych, które powodują wzrost i rozprzestrzenianie się komórek.

Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) zatwierdziła pięć leków w celu przegrupowania ALK:

• Alecensa (alektynib)
• Alunbrig (brygatynib)
• Lorbrena (lorlatynib)
• Xalkori (kryzotynib)
• Zykadia (cerytynib)

Inhibitory ALK są zwykle stosowane zamiast chemii u osób, u których wynik testu na mutację był pozytywny. Jednak u niektórych pacjentów inhibitory ALK są wprowadzane dopiero po zakończeniu chemioterapii.

ROS1 Rearanżacje

Rearanżacja ROS1 to fuzja między ROS1 a innym genem, która, podobnie jak rearanżacja ALK, powoduje powstanie nieprawidłowego białka, które powoduje namnażanie się komórek rakowych.

Obecnie dwa leki doustne są zatwierdzone przez FDA dla pacjentów z NSCLC z przerzutami i ROS1-dodatnim rakiem płuca:

• Rozlytrek (entrektynib)
• Xalkori (kryzotynib)

Inne leki są w trakcie badań klinicznych i istnieje nadzieja, że ​​w najbliższej przyszłości będą dostępne dodatkowe leki.

Amplifikacje MET

Komórki rakowe w niektórych NSCLC zawierają mutację genu MET (mezenchymalnego przejścia nabłonkowego), która powoduje, że wytwarzają nieprawidłowe białka, które prowadzą do rozprzestrzeniania się guzów.

FDA zatwierdziła jeden lek, który atakuje białko MET i powstrzymuje rozprzestrzenianie się raka: Tabrecta (kapmatynib).

W szczególności lek ten jest zatwierdzony dla dorosłych pacjentów z NSCLC, u których występują guzy przerzutowe ze zmianami w genie MET.

Mutacje BRAF

Powszechne u obecnych lub byłych palaczy mutacje BRAF są mutacjami nabytymi, które wpływają na białka B-Raf. Mutacja powoduje ciągłe rozprzestrzenianie się raka przez:

• Promowanie proliferacji komórek
• Promowanie przetrwania komórek
• Wspomaganie dojrzewania komórek
• Wspomaganie ruchu komórek
• Hamowanie naturalnej śmierci komórek lub samozniszczenia

Istnieją odmiany mutacji BRAF, a mutacje inne niż V600E są najczęstsze w NSCLC, wpływając na około 50% do 80% mutacji BRAF w gruczolakoraku płuc.

Jedno zatwierdzone przez FDA leczenie celowane zatrzymuje ten ciągły proces: leczenie skojarzone inhibitorem kinazy BRAF Tafinlar (dabrafenib) i inhibitorem kinazy MEK Mekinist (trametinib).

Mutacje KRAS

Gen KRAS bierze udział w regulacji szlaków sygnałowych, które zarządzają wzrostem i podziałem komórek. Mutacje w tym genie mogą zatem powodować niekontrolowaną proliferację komórek.

Mutacje KRAS stanowią około 25% mutacji w NSCLC i przez długi czas uważano je za oporne na farmakoterapię.

W 2021 r. FDA zatwierdziła Lumakras (sotorasib), inhibitor KRAS, do leczenia NSCLC u osób z mutacją KRAS G12C, które otrzymały już terapię ogólnoustrojową.

Obecnie istnieją inne leki na raka płuc z dodatnim wynikiem KRAS, które w badaniach klinicznych wyglądają obiecująco.

Fuzja genów NTRK

Fuzja genów NTRK występuje, gdy fragment chromosomu zawierający gen NTRK odrywa się i łączy z genem na innym chromosomie. W ten sposób powstają białka zwane białkami fuzyjnymi TRK, które powodują nieprawidłowy wzrost komórek i raka.

Ta mniej powszechna mutacja występuje najczęściej wśród osób niepalących lub palących mało.

Zatwierdzono dwa leki wyłączające te białka:

• Rozlytrek (entrektynib)
• Vitrakvi (larotrektynib)

Leki te są zalecane, gdy rak jest nieoperacyjny i nie ma alternatywnego leczenia.

RET Fusion

Niewielki odsetek pacjentów z NSCLC ma pozytywny wynik testu na mutację znaną jako fuzja RET, w której gen RET na komórkach rakowych zmienia się i tworzy białka RET, które powodują proliferację komórek.

Retevmo (selperkatynib) został zatwierdzony do działania w tych komórkach. Ten inhibitor RET atakuje białko RET, aby zatrzymać wzrost guzów.

Skutki uboczne i lekooporność

Leki do terapii celowanej są często chwalone, ponieważ skutki uboczne są znacznie łagodniejsze niż leki stosowane w chemioterapii. Istnieje jednak ryzyko wystąpienia skutków ubocznych. Jednym z najczęstszych problemów jest wysypka skórna, która może mieć charakter od łagodnego do ciężkiego.

Inne częste działania niepożądane obejmują:

• Nudności i wymioty
• Biegunka
• Zaparcie
• Zmęczenie

Terapia celowana umożliwiła wielu osobom z zaawansowanym rakiem płuc radzenie sobie z chorobą jak z każdą przewlekłą chorobą, taką jak cukrzyca. Jednak kontrola nad rakiem płuc prawdopodobnie będzie tymczasowa. Bardzo często występuje oporność na terapie celowane. Twój lekarz przepisze nowe leczenie, gdy wykażesz oznaki oporności, ale to leczenie również może stać się nieskuteczne.

Czasami znalezienie nowego leczenia oznacza przepisanie leków do zastosowań pozarejestracyjnych. Na przykład Lorbrena nie jest zatwierdzona do rearanżacji ROS1, ale jeśli pojawi się oporność na zatwierdzone leki, lekarz może to zalecić. Sprawdź w swoim ubezpieczeniu, czy ubezpieczenie jest oferowane w przypadku zastosowań niezwiązanych z etykietą.

W zależności od przypadku terapie celowane mogą być stosowane samodzielnie lub w połączeniu z tradycyjną chemioterapią.

Zapytaj swojego dostawcę opieki zdrowotnej o testy genetyczne i powyższe opcje leków i poszukaj badań klinicznych skoncentrowanych na leczeniu Twojego typu mutacji genetycznej. Ciągle prowadzone są badania, które dają nadzieję na nowe sposoby radzenia sobie z rakiem.