Zastosowania i skutki uboczne leku peptydowego retatrutyd

Retatrutyd jest eksperymentalnym lekiem peptydowym, który wzbudził znaczne zainteresowanie, ponieważ badania kliniczne wykazały niezwykle dużą redukcję masy ciała. W przeciwieństwie do leków aktywujących jeden lub dwa receptory hormonów metabolicznych, retatrutyd jednocześnie aktywuje trzy receptory zaangażowane w regulację apetytu, poziomu glukozy oraz metabolizmu energetycznego. Należy jednak pamiętać, że: retatrutyd jest nadal lekiem badanym i na dzień września 2026 r. nie został zatwierdzony do rutynowego stosowania u ludzi przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) ani żadną inną agencję regulacyjną. Lek ten jest legalnie dostępny dla osób uczestniczących w badaniach klinicznych, a nie jako lek na receptę dla ogółu konsumentów.

Czym jest peptyd retatrutide?

Retatrutyd to syntetyczny lek na bazie peptydu opracowywany przez firmę farmaceutyczną Eli Lilly. Retatrutyd został zaprojektowany jako substancja działająca jako potrójny agonista receptorów hormonalnych, co oznacza, że jedna cząsteczka aktywuje trzy receptory hormonalne:

• Receptor polipeptydu insulinotropowego zależnego od glukozy
• Receptor peptydu glukagonopodobnego typu 1
• Receptor glukagonu.

To połączenie odróżnia retatrutyd od obecnie dostępnych leków, które działają tylko na jedną lub dwie z tych ścieżek. Retatrutyd jest badany przede wszystkim pod kątem leczenia otyłości i powiązanych chorób metabolicznych, a także schorzeń związanych z nadmierną masą ciała. Schorzenia wskazane do leczenia to: otyłość, cukrzyca typu 2, ból związany z chorobą zwyrodnieniową stawu kolanowego oraz umiarkowana do ciężkiej obturacyjna bezdech senny.

Lek retatrutyd podaje się poprzez wstrzyknięcie podskórne; w badaniach klinicznych zazwyczaj podawano go raz w tygodniu.

Retatrutyd aktywuje jednocześnie receptory GIP, GLP-1 i glukagonu. GIP (polipeptyd insulinotropowy zależny od glukozy) to hormon jelitowy uwalniany po posiłku, który stymuluje wydzielanie insuliny oraz wpływa na apetyt i metabolizm tłuszczów. GLP-1 (peptyd glukagonopodobny typu 1) to hormon jelitowy uwalniany po posiłkach, który zwiększa wydzielanie insuliny, zmniejsza uwalnianie glukagonu, spowalnia opróżnianie żołądka i zmniejsza apetyt.

Sygnalizacja GIP/GLP-1 wzmacnia zależne od glukozy wydzielanie insuliny, hamuje apetyt oraz pomaga regulować opróżnianie żołądka i metabolizm glukozy. Aktywacja receptora glukagonu zwiększa wydatek energetyczny i utlenianie tłuszczów, jednocześnie sprzyjając mobilizacji zgromadzonego tłuszczu. Łącznie efekty te zmniejszają spożycie kalorii i zwiększają wydatek energetyczny, co prowadzi do lepszej kontroli glikemii i znacznej utraty masy ciała.

Korzyści płynące ze stosowania leku peptydowego retatrutyd

Najsilniejsze dotychczasowe dowody dotyczą utraty masy ciała. Badania kliniczne wykazały również poprawę w zakresie kilku wskaźników metabolicznych i związanych z otyłością.

1. Znaczna utrata masy ciała

Badanie fazy II opublikowane w czasopiśmie „New England Journal of Medicine” objęło 338 osób dorosłych z otyłością lub nadwagą, którym towarzyszyły schorzenia związane z masą ciała.

Po 48 tygodniach średni spadek masy ciała wynosił od około 8,7% przy dawce 1 miligrama retatrutydy do 24,2% przy dawce 12 miligramów, w porównaniu z 2,1% w grupie otrzymującej placebo. W grupie, która przyjmowała dawkę retatrutidu wynoszącą 8 miligramów, spadek ten wyniósł 22,8%.

Najnowsze wyniki badań III fazy wykazały jeszcze większy spadek masy ciała.

W badaniu TRIUMPH-1 uczestnicy otrzymujący dawkę 12 miligramów stracili średnio 28,3% masy ciała po 80 tygodniach, podczas gdy osoby otrzymujące dawkę 9 miligramów straciły 25,9%, a osoby otrzymujące dawkę 4 miligramów – 19,0% masy ciała. Około 45,3% uczestników otrzymujących dawkę 12 miligramów osiągnęło co najmniej 30-procentową utratę masy ciała.

W innym badaniu uczestnicy, których wskaźnik masy ciała (BMI) na początku badania wynosił co najmniej 35 i którzy kontynuowali leczenie, osiągnęli średnią utratę masy ciała wynoszącą około 30,3% po 104 tygodniach przy dawce 12 miligramów.

Wyniki te są szczególnie godne uwagi, ponieważ utrata masy ciała na taką skalę była dotychczas kojarzona z intensywnym leczeniem otyłości, w tym z chirurgią bariatryczną.

2. Poprawa poziomu glukozy we krwi

Retatrutyd jest również badany u osób z cukrzycą typu 2.

W badaniu III fazy TRIUMPH-2 uczestnicy z otyłością lub nadwagą oraz cukrzycą typu 2 odnotowali średni spadek masy ciała o 12,7%, 19,1% i 20,8% przy dawkach odpowiednio 4 miligramów, 9 miligramów i 12 miligramów po 80 tygodniach, w porównaniu z 4,0% w grupie placebo. Najwyższe dawki spowodowały również średni spadek poziomu hemoglobiny glikowanej o maksymalnie około 1,6 punktu procentowego.

Wyniki te sugerują, że lek peptydowy retatrutyd ma działanie wykraczające poza redukcję masy ciała i poprawia ogólną kontrolę metaboliczną.

3. Poprawa stanu schorzeń związanych z otyłością

W ramach programu badawczego analizuje się, czy znaczna utrata masy ciała i poprawa parametrów metabolicznych przekładają się na poprawę w zakresie chorób związanych z otyłością.

Na przykład w badaniach III fazy odnotowano złagodzenie bólu związanego z chorobą zwyrodnieniową stawu kolanowego oraz poprawę w przypadku umiarkowanego do ciężkiego obturacyjnego bezdechu sennego. W badaniu TRIUMPH-1 dawka 12 miligramów zmniejszyła ból związany z chorobą zwyrodnieniową stawu kolanowego nawet o 73,1% w skali bólu stosowanej w badaniu oraz zmniejszyła nasilenie umiarkowanego do ciężkiego obturacyjnego bezdechu sennego nawet o 60,6%.

Wyniki te są obiecujące, ale nie należy ich interpretować jako dowodu na to, że retatrutyd jest obecnie zatwierdzonym lekiem do leczenia tych dwóch schorzeń.

4. Zmiany w czynnikach ryzyka sercowo-naczyniowego i metabolicznego

Retatrutyd spowodował również korzystne zmiany w zakresie kilku czynników ryzyka związanych z chorobami sercowo-metabolicznymi.

W badaniu III fazy TRIUMPH-3 dawka 12 miligramów wiązała się ze średnim obniżeniem stężenia trójglicerydów o około 37,0%, 16,5% w przypadku cholesterolu niebędącego lipoproteinami o wysokiej gęstości, 9,3 milimetra słupa rtęci w ciśnieniu skurczowym, 19,0 centymetrów w obwodzie talii oraz 51,2% w przypadku białka C-reaktywnego o wysokiej czułości.

Jednak zmiany w czynnikach ryzyka nie powinny być automatycznie interpretowane jako dowód na to, że retatrutyd zapobiega zawałom serca, udarom lub zgonom z przyczyn sercowo-naczyniowych.

Skutki uboczne leku peptydowego retatrutyd

Najważniejsze dotychczas zaobserwowane działania niepożądane dotyczą układu pokarmowego.

W badaniu fazy II działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego występowały częściej przy wyższych dawkach i pojawiały się w trakcie zwiększania dawki. Rozpoczęcie leczenia od niższej dawki pomogło ograniczyć te problemy.

1. Nudności

Nudności były najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym retatrutidu.

W badaniu fazy II nudności wystąpiły u około 27% uczestników, którzy przyjmowali retatrutid.

2. Biegunka

W badaniu fazy II biegunka wystąpiła u około 13% uczestników leczonych retatrutydem. Wyższe dawki powodowały nasilenie objawów ze strony przewodu pokarmowego.

Ciężka lub uporczywa biegunka może powodować odwodnienie, szczególnie jeśli towarzyszą jej wymioty.

3. Wymioty

Wymioty wystąpiły u około 10% uczestników leczonych retatrutydem w badaniu fazy II. Przy najwyższej dawce zgłaszano je u około 19% uczestników.

4. Zaparcia

W badaniu fazy II zaparcia wystąpiły u około 9% uczestników leczonych retatrutydem i były częstsze przy wyższych dawkach.

5. Zmniejszony apetyt i wczesne uczucie sytości

Zmniejszony apetyt jest pożądanym działaniem farmakologicznym, ponieważ tłumienie apetytu przyczynia się do utraty masy ciała. Jednak nadmierne tłumienie apetytu może stać się problemem, jeśli pacjent nie jest w stanie spożyć wystarczającej ilości pokarmu lub utrzymać odpowiedniego odżywiania.

W badaniu fazy II zmniejszony apetyt zgłaszało około 18% uczestników leczonych retatrutydem, natomiast wczesne uczucie sytości zgłaszało około 5%.

6. Przyspieszenie akcji serca

W badaniu fazy II retatrutyd powodował zależny od dawki wzrost częstości akcji serca. Wzrost ten osiągnął szczyt po około 24 tygodniach, a następnie uległ zmniejszeniu.

Jest to jeden z powodów, dla których podczas procesu opracowywania leku dokładnie ocenia się bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe.

7. Zmiany stężenia enzymów trzustkowych i zapalenie trzustki

U niektórych uczestników obserwowano wzrost stężenia enzymów trzustkowych, takich jak lipaza i amylaza. Większość przypadków podwyższonego stężenia enzymów przebiegała bezobjawowo, choć w badaniu fazy II odnotowano jeden poważny przypadek ostrego zapalenia trzustki.

Zdarzenie to nie oznacza, że zapalenie trzustki jest częstym działaniem niepożądanym, jednak ważne jest nadzór medyczny.

8. Poważne zdarzenia niepożądane

W badaniu fazy II poważne zdarzenia niepożądane wystąpiły u około 4% zarówno w grupie przyjmującej lek retatrutyd, jak i w grupie przyjmującej placebo. Zdarzenia niepożądane spowodowały przerwanie leczenia u około 6% do 16% uczestników przyjmujących lek retatrutyd, w porównaniu z brakiem takich przypadków w grupie przyjmującej placebo.

Badanie fazy II miało jednak stosunkowo niewielką skalę i nie pozwala ustalić częstotliwości występowania rzadkich lub opóźnionych zdarzeń niepożądanych. Dlatego też dla określenia długoterminowych danych dotyczących bezpieczeństwa istotne znaczenie mają większe badania fazy III.