10 skutków ubocznych izoniazydu i sposoby ich łagodzenia

Isoniazid to antybiotyk stosowany przez lekarzy przede wszystkim w leczeniu i profilaktyce gruźlicy – choroby wywoływanej przez bakterię Mycobacterium tuberculosis. Gruźlica najczęściej atakuje płuca, ale może również rozprzestrzeniać się na nerki, kręgosłup i mózg.

Lekarze przepisują izoniazyd głównie w leczeniu aktywnej gruźlicy oraz w profilaktyce utajonego zakażenia gruźlicą.

Isoniazid jest bardzo skuteczny. Światowa Organizacja Zdrowia podaje, że gdy pacjenci prawidłowo przyjmują lek, schematy leczenia oparte na izoniazydzie mogą osiągnąć wskaźnik wyleczeń przekraczający 95% w przypadku gruźlicy wrażliwej na leki.

Lek izoniazyd jest również sprzedawany pod nazwami handlowymi Rimifon, Isozid, Tisamid, Nydrazid lub Laniazid.

Lek izoniazyd jest dostępny głównie w postaci tabletek doustnych (100 mg, 300 mg), syropu/eliksiru (50 mg/5 ml) oraz preparatów do wstrzykiwań (100 mg/ml, domięśniowo/dożylnie).

Mechanizm działania leku izoniazyd

Izoniazyd należy do klasy leków bakteriobójczych, co oznacza, że zabija bakterie, a nie tylko hamuje ich rozmnażanie.

Sam izoniazyd jest prolekiem — przedostaje się do komórki bakteryjnej w postaci nieaktywnej i wymaga aktywacji wewnątrz bakterii, aby stał się skuteczny. Enzym KatG (enzym katalazy-peroksydazy) wewnątrz Mycobacterium tuberculosis przekształca izoniazyd w jego aktywną formę. Po aktywacji izoniazyd blokuje enzym zwany InhA (reduktaza enoil-ACP), od którego bakteria jest zależna w procesie tworzenia kwasów mikolowych. Kwasy mikolowe to długołańcuchowe kwasy tłuszczowe, które stanowią kluczową część zewnętrznej ściany komórkowej Mycobacterium tuberculosis. Bez nienaruszonej ściany komórkowej bakteria traci swoją integralność strukturalną i ginie.

Izoniazid jest szczególnie skuteczny, ponieważ kwasy mykolowe występują wyłącznie w prątkach — komórki ludzkie ich nie wytwarzają — co oznacza, że lek ten może działać na bakterię z wysokim stopniem specyficzności.

Skutki uboczne stosowania izoniazidu

Skutki uboczne izoniazydu to:

• Neuropatia obwodowa (uszkodzenie nerwów w dłoniach i stopach)
• Hepatotoksyczność (uszkodzenie lub zapalenie wątroby)
• Reakcje skórne (wysypka, swędzenie, reakcje nadwrażliwości)
• Działania na ośrodkowy układ nerwowy (zawroty głowy, senność, problemy z pamięcią, psychoza)
• Zaburzenia żołądkowo-jelitowe (nudności, wymioty, rozstrój żołądka)
• Działania hematologiczne (niedokrwistość, agranulocytoza, trombocytopenia)
• Zespół podobny do tocznia (toczeń rumieniowaty wywołany lekami)
• Ginekomastia (powiększenie tkanki piersiowej u mężczyzn)
• Hiperglikemia (podwyższony poziom cukru we krwi)
• Pellagra (niedobór niacyny).

Następnie wyjaśniamy skutki uboczne i podpowiadamy, jak ich uniknąć lub je złagodzić.

1. Neuropatia obwodowa

Isoniazid zakłóca metabolizm pirydoksyny, znanej również jako witamina B6. Isoniazid wiąże się z pirydoksyną i przyspiesza jej wydalanie z organizmu. Ponieważ układ nerwowy potrzebuje pirydoksyny do syntezy neuroprzekaźników i utrzymania integralności strukturalnej włókien nerwowych, niedobór pirydoksyny prowadzi do neuropatii obwodowej — uszkodzenia nerwów przenoszących sygnały między mózgiem, rdzeniem kręgowym a resztą ciała. Zazwyczaj odczuwa się mrowienie, drętwienie lub osłabienie stóp i dłoni, które mogą następnie rozprzestrzeniać się w górę.

Neuropatia obwodowa jest najczęstszym neurologicznym skutkiem ubocznym stosowania izoniazydu. Bez suplementacji pirydoksyną u około 25% osób przyjmujących ten lek rozwija się neuropatia obwodowa w różnym stopniu, w zależności od dawki i indywidualnych czynników ryzyka. Osoby otrzymujące wyższe dawki (powyżej 5 mg/kg/dobę), osoby z niedożywieniem, cukrzycą, zaburzeniami związanymi z używaniem alkoholu, chorobami nerek lub zakażeniem wirusem HIV są narażone na znacznie podwyższone ryzyko — niektóre badania podają odsetek ten na poziomie 40%. Przy rutynowej suplementacji pirydoksyną odsetek ten spada poniżej 1%.

Aby więc zapobiec temu skutkowi ubocznemu, należy przyjmować suplement pirydoksyny (witaminy B6) wraz z izoniazidem.

2. Hepatotoksyczność (uszkodzenie wątroby)

Wątroba metabolizuje izoniazyd w procesie zwanym acetylacją, wytwarzając metabolity, w tym acetylohydrazynę i hydrazynę. Metabolity te są toksyczne dla komórek wątroby (hepatocytów) i mogą wywoływać stan zapalny, śmierć komórek, a w ciężkich przypadkach niewydolność wątroby. Tempo, w jakim organizm przeprowadza acetylację, zależy od genetyki: „szybcy acetylatory” wytwarzają i usuwają toksyczne metabolity szybciej niż „powolni acetylatory”.

Łagodne i przejściowe podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych (wskazujące na obciążenie wątroby) występuje u około 15% pacjentów przyjmujących izoniazyd, a większość tych przypadków ustępuje bez konieczności przerywania leczenia. Klinicznie istotne zapalenie wątroby — czyli stan zapalny wątroby powodujący objawy takie jak żółtaczka, ból brzucha, zmęczenie i nudności — rozwija się u około 0,5–2% pacjentów. Ciężka, zagrażająca życiu niewydolność wątroby występuje u mniej niż 0,1% pacjentów. Ryzyko znacznie wzrasta wraz z wiekiem (pacjenci powyżej 50. roku życia są narażeni na wyższe ryzyko), codziennym spożywaniem alkoholu, istniejącą wcześniej chorobą wątroby oraz jednoczesnym stosowaniem innych leków wpływających na wątrobę.

Przed rozpoczęciem przyjmowania izoniazydu oraz w regularnych odstępach czasu w trakcie leczenia — zazwyczaj co miesiąc — lekarz powinien monitorować czynność wątroby za pomocą badań krwi (mierzących poziom enzymów wątrobowych, takich jak ALT i AST).

W trakcie przyjmowania leku należy całkowicie unikać spożywania alkoholu, ponieważ alkohol znacznie zwiększa ryzyko uszkodzenia wątroby. Należy również poinformować lekarza o wszelkich objawach uszkodzenia wątroby, w tym o zażółceniu skóry lub oczu, niezwykle ciemnym moczu, uporczywych nudnościach, bólu brzucha po prawej stronie lub niezwykłym zmęczeniu. Jeśli poziom enzymów wątrobowych wzrośnie ponad pięciokrotnie w stosunku do górnej granicy normy (lub ponad trzykrotnie w stosunku do górnej granicy normy w przypadku wystąpienia objawów), lekarz zazwyczaj przerwie stosowanie izoniazydu. Podczas przyjmowania izoniazydu nie należy nigdy przyjmować paracetamolu (acetaminofenu) w dużych dawkach, ponieważ obie te substancje obciążają wątrobę.

3. Reakcje skórne

Izoniazid może wywoływać reakcje skórne o podłożu immunologicznym (alergiczne). Lek lub jego metabolity mogą działać jak hapteny — małe cząsteczki, które wiążą się z białkami w organizmie i wywołują odpowiedź immunologiczną — prowadząc do wysypek skórnych, swędzenia, a w rzadkich przypadkach do ciężkich reakcji, takich jak zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczna nekroliza naskórka.

Łagodne wysypki skórne i swędzenie występują u około 1–2% osób stosujących lek. Poważne reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona, występują rzadko, u mniej niż 0,1% użytkowników, ale reakcje te mogą zagrażać życiu i wymagają natychmiastowej pomocy medycznej.

4. Wpływ na ośrodkowy układ nerwowy

Wpływ izoniazydu na metabolizm pirydoksyny oddziałuje również na ośrodkowy układ nerwowy, ponieważ pirydoksyna jest niezbędna do syntezy kwasu gamma-aminomasłowego (GABA) – głównego neuroprzekaźnika hamującego w mózgu. Niska aktywność GABA może prowadzić do pobudliwości neurologicznej. Ponadto izoniazyd może bezpośrednio hamować działanie niektórych enzymów w mózgu. Mechanizmy te łącznie powodują objawy od łagodnych zawrotów głowy i senności po, w rzadkich przypadkach, drgawki, zaburzenia pamięci i psychozę.

Łagodne objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego, takie jak zawroty głowy, ból głowy i trudności z koncentracją, występują u około 2–3% osób stosujących lek. Drgawki występują prawie wyłącznie u osób, które przedawkowały izoniazyd lub u osób z istniejącymi wcześniej zaburzeniami napadowymi; przy dawkach terapeutycznych drgawki występują rzadko. Psychoza wywołana izoniazydem występuje bardzo rzadko.

Suplementacja pirydoksyną pomaga chronić zarówno ośrodkowy, jak i obwodowy układ nerwowy, dlatego ważne jest utrzymanie odpowiedniego poziomu witaminy B6. Podczas leczenia należy unikać spożywania alkoholu, ponieważ może on nasilać neurologiczne działania niepożądane.

5. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Izoniazid i jego metabolity mogą bezpośrednio podrażniać błonę śluzową przewodu pokarmowego, a także wpływać na motorykę jelit. Nudności, wymioty i dyskomfort w nadbrzuszu (ból w górnej części brzucha lub uczucie pieczenia) to najczęściej zgłaszane skutki uboczne ze strony przewodu pokarmowego.

Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego występują u 1–3% osób przyjmujących izoniazyd. Objawy te są łagodne i zazwyczaj ustępują w miarę dostosowywania się organizmu do leku w ciągu pierwszych 3–4 tygodni.

Przyjmowanie izoniazydu na czczo zazwyczaj zapewnia lepsze wchłanianie leku, ale w przypadku wystąpienia silnych nudności lek można przyjąć z niewielką ilością pokarmu. Należy jednak unikać przyjmowania izoniazydu z pokarmami lub napojami zawierającymi duże ilości histaminy lub tyraminy, ponieważ takie połączenia mogą wywołać poważniejsze reakcje. Jeśli nudności nie ustępują, należy poinformować o tym lekarza — zmiana pory przyjmowania dawki lub leki przeciwwymiotne mogą zmniejszyć nudności.

6. Działania hematologiczne (zaburzenia krwi)

Isoniazid może u niektórych osób hamować czynność szpiku kostnego, zmniejszając produkcję różnych typów komórek krwi. Może to prowadzić do niedokrwistości (zmniejszonej liczby czerwonych krwinek), agranulocytozy (poważnego spadku liczby białych krwinek, zwłaszcza neutrofili) lub trombocytopenii (zmniejszonej liczby płytek krwi, co prowadzi do problemów z krzepnięciem). Dokładne mechanizmy obejmują immunologiczne niszczenie komórek krwi, a także bezpośrednie działanie toksyczne na komórki progenitorowe szpiku kostnego.

Klinicznie istotne hematologiczne działania niepożądane występują rzadko, u mniej niż 1% osób przyjmujących izoniazyd. Agranulocytoza i trombocytopenia występują szczególnie rzadko. Jednak anemia sideroblastyczna — specyficzny rodzaj niedokrwistości spowodowany upośledzoną syntezą hemoglobiny z powodu niedoboru pirydoksyny — występuje częściej u osób, które otrzymują również cyklozynę lub mają niedobory żywieniowe.

7. Toczeń rumieniowaty wywołany lekami

Isoniazid może wywołać toczeń rumieniowaty — zespół autoimmunologiczny przypominający toczeń rumieniowaty układowy. Lek lub jego metabolity mogą zaburzać regulację immunologiczną, prowadząc do produkcji przeciwciał przeciwjądrowych (zwłaszcza przeciwciał antyhistonowych), które atakują własne tkanki organizmu. Skutkiem tego jest stan zapalny dotykający stawy, skórę, płuca, a czasami inne narządy.

Przeciwciała przeciwjądrowe pojawiają się u 10–22% pacjentów przyjmujących izoniazyd przez długi czas, ale pełnoobjawowy zespół tocznia rumieniowatego rozwija się znacznie rzadziej — u około 1% pacjentów lub mniej. Osoby o wolnym tempie acetylacji są bardziej narażone, ponieważ metabolity leku kumulują się u nich wolniej, ale w wyższych stężeniach.

Należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli wystąpią bóle stawów, wysypki skórne, ból w klatce piersiowej podczas oddychania lub niewyjaśniona gorączka. Toczeń rumieniowaty wywołany lekami zazwyczaj ustępuje po zaprzestaniu przyjmowania leku, który go wywołał, a większość osób wraca do pełnego zdrowia w ciągu kilku tygodni od zaprzestania przyjmowania leku.

8. Ginekomastia (powiększenie tkanki piersiowej u mężczyzn)

W niektórych przypadkach izoniazyd powoduje ginekomastię — powiększenie tkanki piersiowej u mężczyzn — poprzez mechanizmy, które nie są jeszcze w pełni poznane, ale mogą wiązać się ze zmianami w metabolizmie estrogenów w wątrobie. Niektórzy badacze sugerują, że izoniazyd hamuje działanie enzymów, które normalnie rozkładają estrogeny, co prowadzi do względnego nadmiaru estrogenów w porównaniu z androgenami.

To działanie niepożądane występuje bardzo rzadko.

9. Hiperglikemia (podwyższony poziom cukru we krwi)

Izoniazid może upośledzać wydzielanie insuliny i metabolizm glukozy, potencjalnie podnosząc poziom glukozy we krwi. Mechanizm ten wiąże się z zakłóceniem funkcji komórek beta trzustki i może również mieć związek z niedoborem pirydoksyny, ponieważ pirydoksyna odgrywa rolę w metabolizmie glukozy.

Klinicznie istotna hiperglikemia występuje bardzo rzadko u osób przyjmujących standardowe dawki.

10. Pellagra (niedobór niacyny)

Izoniazid hamuje działanie enzymu kynureninazy. Enzym ten bierze udział w szlaku metabolicznym, który przekształca tryptofan w niacynę (witaminę B3). Blokując ten szlak, izoniazid może powodować funkcjonalny niedobór niacyny, prowadzący do pelagry. Pelagra zazwyczaj objawia się łuszczącą się wysypką skórną (szczególnie na obszarach wystawionych na działanie słońca), biegunką, demencją (lub zaburzeniami funkcji poznawczych), a w ciężkich przypadkach może prowadzić do śmierci.

Pellagra wywołana samym izoniazydem występuje rzadko w populacjach dobrze odżywionych, ale jest znacznie bardziej prawdopodobna u osób, które już mają marginalne spożycie niacyny lub tryptofanu — na przykład u osób w środowiskach o niskich dochodach lub u osób z poważnym niedożywieniem.