Przyczyny mukowiscydozy

Mukowiscydoza jest dziedziczną i zagrażającą życiu chorobą, która dotyka około 30 000 Amerykanów i aż 70 000 osób na całym świecie.

Jest to spowodowane genetycznym defektem genu receptora transbłonowego mukowiscydozy (CFTR), który wytwarza białko biorące udział w produkcji potu, płynów trawiennych i śluzu. Jeśli występuje defekt w tym białku, może to prowadzić do nieprawidłowego nagromadzenia śluzu w płucach, zablokowania enzymów trawiennych w jelitach oraz innych poważnych objawów i powikłań.

Istnieje co najmniej 1700 lub więcej znanych mutacji CFTR. Aby mieć mukowiscydozę, musisz odziedziczyć dwie kopie mutacji CFTR, po jednej od każdego z rodziców. Chociaż postępy w diagnostyce i leczeniu wydłużyły oczekiwaną długość życia osób żyjących z chorobą, nadal nie ma lekarstwa.

Genetyka

Mukowiscydoza (CF) jest chorobą autosomalną recesywną. Jest to rodzaj choroby, którą możesz odziedziczyć tylko wtedy, gdy oboje rodzice wniosą jedną kopię genu recesywnego (w tym przypadku mutacji CFTR).

Z definicji gen recesywny to taki, który może być zamaskowany przez gen dominujący. Jednym z takich przykładów są niebieskie oczy, która jest cechą recesywną, i brązowe oczy, która jest cechą dominującą. Jeśli odziedziczysz tylko jeden gen recesywny, nie wykażesz cechy recesywnej, ale zamiast tego będziesz nosicielem genu.

Jeśli chodzi o mukowiscydozę, możesz odziedziczyć chorobę, jeśli każdy z twoich rodziców jest nosicielem mutacji CFTR. Niestety, rodzice nie mogą zrobić nic, aby wpłynąć na szanse dziedziczenia w taki czy inny sposób.

Rasa i pochodzenie

Ponad 10 milionów Amerykanów ma mutację CFTR i aż 2500 dzieci rodzi się każdego roku z mukowiscydozą.

Rzeczywisty odsetek dzieci urodzonych z mukowiscydozą wynosi około:

• 1 na 2500 Amerykanów rasy kaukaskiej
• 1 na 15 000 Afroamerykanów
• 1 na 35 000 Amerykanów pochodzenia azjatyckiego
• 1 na 13500 Amerykanów pochodzenia latynoskiego

Krajem o najwyższym odsetku dzieci urodzonych z mukowiscydozą jest Irlandia, w której dotknięty jest jeden na 1353 noworodków, jak wynika z badania epidemiologicznego z 2017 r. opublikowanego w Biomedical and Biotechnology Research Journal.

Rodzaje mutacji CFTR

Nie wszystkie mutacje CFTR są sobie równe. W zależności od źródła mutacje dzieli się na sześć klas w oparciu o charakterystykę defektu i ich wpływ na organizm. Klasy 1, 2 i 3 spowodują najcięższe „klasyczne” objawy mukowiscydozy, podczas gdy klasy 4, 5 i 6 są łagodniejsze w porównaniu.

Rolą białka CFTR jest kontrolowanie przepływu wody i soli do iz komórek. W ten sposób pomaga regulować produkcję śluzu, potu, śliny, łez i enzymów trawiennych. W zależności od tego, jak wadliwe jest białko, systemy te mogą działać nieprawidłowo na często poważne sposoby.

Klasy mutacji CFTR można ogólnie opisać w następujący sposób:

• Klasa 1: Mutacja powoduje wytwarzanie kilku lub brak CFTR.

• Klasa 2: Mutacja powoduje, że CFTR jest zdeformowany i niefunkcjonalny.

• Klasa 3: Mutacja powoduje „defekt bramkowania”, w którym CFTR blokuje przepływ wody i soli do iz komórek.

• Klasa 4: Mutacja powoduje „defekt przewodnictwa”, w którym CFTR ogranicza ruch soli do iz komórek.

• Klasa 5: Mutacja zmniejsza produkcję białka CFTR.

• Klasa 6: Mutacja skutkuje funkcjonalnym i niestabilnym CFTR, które należy stale zastępować.

Różne kombinacje mutacji mogą prowadzić do różnych klas chorób. Jednym z takich przykładów jest mutacja ΔF508 obserwowana w około 70% przypadków. Inne geny, zwane genami modyfikującymi, mogą dalej degradować funkcję białek i prowadzić do pogorszenia objawów.

Fizjologia

Możesz najlepiej zrozumieć, w jaki sposób defekty CFTR powodują mukowiscydozę, musisz przyjrzeć się układom, które białko ma regulować.

Białko CFTR jest określane jako białko kanałowe. Jest produkowany przez organizm w celu utrzymania równowagi wody i soli w komórkach. W normalnych warunkach, jeśli coś wpływa na tę równowagę, CFTR będzie przenosić wodę i sól do iz komórki, aby utrzymać zastój (równowagę).

Ta akumulacja będzie zakłócać normalne funkcjonowanie narządów na różne sposoby:

• W płucach nagromadzenie śluzu może blokować drogi oddechowe, powodując stan zapalny i zwiększając ryzyko infekcji, nadciśnienia płucnego i uszkodzenia tkanek.

• W przewodzie pokarmowym nagromadzenie może blokować wydzielanie enzymów trawiennych z trzustki. Może to zakłócać wchłanianie składników odżywczych w jelitach, prowadząc do niedożywienia i słabego wzrostu. Może również wystąpić przewlekłe zapalenie trzustki.

• W wątrobie zablokowanie dróg żółciowych może zakłócać zdolność wątroby do usuwania toksyn z krwi, prowadząc do blizn, kamieni żółciowych i marskości.

• W układzie rozrodczym nieprawidłowości w białku CFTR powodują problemy strukturalne, które powodują, że większość mężczyzn z mukowiscydozą jest bezpłodna. Nie ma to wpływu na anatomię kobiet, ale mogą one mieć gęstszy niż zwykle śluz szyjkowy, a także nieregularne cykle menstruacyjne, które mogą zakłócać poczęcie.

• W układzie hormonalnym zablokowanie komórek produkujących insulinę na trzustce, znanych jako wysepki Langerhansa, może prowadzić do typu cukrzycy, która ma cechy zarówno typu 1, jak i typu 2. Nazywa się to cukrzycą związaną z mukowiscydozą (CFRD).

Postęp choroby

Jedynym czynnikiem ryzyka zachorowania na mukowiscydozę jest posiadanie dwojga rodziców z nieprawidłowymi genami CFTR. To powiedziawszy, istnieją czynniki, które mogą wpływać na ciężkość i postęp choroby.

Najważniejszym z nich jest czas diagnozy i leczenia. Badania przesiewowe noworodków są uważane za niezbędne, ponieważ umożliwiają natychmiastowe leczenie choroby. Może to spowolnić lub zapobiec uszkodzeniom, które mogą wystąpić we wczesnym dzieciństwie.

Badania wykazały, że dzieci leczone po pojawieniu się objawów mukowiscydozy mają zwykle znaczne upośledzenie przepływu powietrza i oznaki uszkodzenia dróg oddechowych przed 2 rokiem życia. -lat w grupie opóźnionego leczenia.

Pomimo postępów w diagnostyce i leczeniu wyzwania pozostają. W końcu na mukowiscydozę wpływają w takim samym stopniu rzeczy, które możemy kontrolować, jak i rzeczy, których nie możemy.

Wśród czynników ryzyka związanych z gorszymi wynikami:

• Według badań przeprowadzonych na Uniwersytecie Wisconsin, słaby wzrost jest czynnikiem najsilniej związanym z ciężką chorobą płuc w mukowiscydozie. W tym celu osoby z mukowiscydozą muszą spożywać bardzo dużą liczbę kalorii, aby utrzymać wagę i wzrost, co często jest trudne w przypadku poważnego zajęcia jelit.

• Innym powszechnym czynnikiem ryzyka jest niedostateczne leczenie antybiotykami. Ze względu na wysokie ryzyko infekcji bakteryjnych, osoby z mukowiscydozą często otrzymują profilaktyczne (zapobiegające) antybiotyki, nawet jeśli są zdrowe. Niedostateczne leczenie może zwiększyć ryzyko infekcji, podczas gdy niespójne stosowanie antybiotyków w dłuższej perspektywie może prowadzić do oporności, ograniczając możliwości leczenia w przyszłości.

• Infekcja Pseudomonas aeruginosa, bakteria powszechnie nabywana przez osoby przebywające w szpitalu przez ponad tydzień, wiąże się z szybkim postępem choroby. W związku z tym hospitalizacja jest uważana za niezależny czynnik ryzyka progresji mukowiscydozy.

• Według badań opublikowanych w 2015 roku w czasopiśmie Gastroenterology, spożywanie alkoholu może przyspieszyć uszkodzenie wątroby, jednocześnie zwiększając ryzyko ostrego lub przewlekłego zapalenia trzustki.

• Bierne palenie zwiększa ryzyko infekcji i powikłań prawie tak samo, jak samo palenie. Według badań przeprowadzonych przez John Hopkins University School of Medicine, bierne palenie wiąże się z 10% spadkiem pojemności i funkcji płuc. Chociaż może to nie wydawać się poważną stratą, ostatecznie oznacza to, że 17-latek z mukowiscydozą narażony na bierne palenie miałby taką samą funkcję płuc jak 24-latek z mukowiscydozą, który nie był narażony.