Wyjaśnienie o mechanizmie działania leków maciTentan

Macitentan jest doustnym lekiem stosowanym przede wszystkim do leczenia nadciśnienia tętniczego płucnego. Nadciśnienie tętnicze płucne jest warunkiem zagrażającym życiu charakteryzującym się wysokim ciśnieniem krwi w tętnicach dostarczających płuca. Zatwierdzony przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) w 2013 r., Macitentan należy do klasy leków zwanych antagonistami receptora endoteliny.

Leki macitentan są sprzedawane pod marką opsumit zarówno w Europie, jak i Stanach Zjednoczonych.

Co to jest endotelina i jak wpływa na tętnice płucne?

Endotelina-1 (ET-1) jest potężnym zwężeniem naczyń-substancją, która powoduje zawęzienie naczyń krwionośnych. Endotelina-1 odgrywa kluczową rolę w patogenezie nadciśnienia tętniczego płucnego poprzez promowanie:

• Trwałe zwężenie naczyń
• Proliferacja komórek mięśni gładkich
• Zwłóknienie (blizny naczyń krwionośnych)
• Zapalenie

ET-1 wywiera swoje działanie poprzez wiązanie z dwoma głównymi podtypami receptora na komórkach naczyniowych:

• Receptor endoteliny typu A (ETA): Ten typ receptora występuje głównie na naczyniowych komórkach mięśni gładkich, pośredniczy w zwężeniu naczyń i proliferacji.
• Receptor endoteliny typ B (ETB): Ten typ receptora znajduje się zarówno na komórkach mięśni śródbłonka, jak i gładkich. ETB ma podwójne funkcje: na komórkach śródbłonka promuje rozszerzenie naczyń rozszerzenia i klirens ET-1; W komórkach mięśni gładkich przyczynia się do zwężenia naczyń.

U osób z nadciśnieniem tętniczym płucnym poziomy ET-1 są znacznie podwyższone zarówno w osoczu, jak i tkance płucnej, co prowadzi do nadmiernego zwężenia naczynia krwionośnego i przebudowy naczyniowej.

Jak Macitentan oddziałuje z receptorami endoteliny

Leki macitentanowe są podwójnym antagonistą receptora endoteliny o wysokim powinowactwie zarówno do receptorów ETA, jak i ETB. Jednak działanie farmakologiczne tego leku jest bardziej stronnicze w celu blokowania patogennego działań endoteliny-1, jednocześnie minimalizując zakłócenia z rozszerzeniem naczyń o rozszerzeniu i klirensu ET-1 za pośrednictwem ETB.

1. Konkurencyjny antagonizm w receptorach ETA i ETB

Macitentan wiąże się z receptorami ETA i ETB i zapobiega aktywowaniu tych receptorów ET-1. To działanie powoduje:

• Hamowanie zwężenia naczyń
• Tłumienie proliferacji mięśni gładkich
• Zmniejszenie zwłóknienia naczyniowego i zapalenie

Leki macitentanowe mają wyższą selektywność dla receptorów ETA na receptorach ETB. Dlatego ten lek może blokować szkodliwe skutki ET-1 (pośredniczące przez ETA) bardziej niż korzystne efekty (pośredniczone przez receptory ETB śródbłonka).

2. Kinetyka dysocjacji powolnej receptora

W porównaniu ze starszymi antagonistami receptora endoteliny, takich jak leki bosentanu, macitentan wykazuje kinetykę dysocjacji receptora powolnego, co oznacza, że ​​pozostaje on dłużej związany z receptorem. Efekt ten zapewnia bardziej trwałą blokadę receptora, powoduje bardziej spójną kontrolę sygnalizacji endoteliny i może prowadzić do lepszego zapobiegania przebudowy naczyń.

3. Metabolit i rozszerzona aktywność Macitentan

Po wchłonięciu macitentan przechodzi metabolizm w wątrobie za pośrednictwem systemu enzymu cytochromu P450 3A4 (CYP3A4), tworząc aktywny metabolit, zwany ACT-132577. Ten metabolit ma podobną aktywność blokowania receptora endoteliny, ma dłuższy okres półtrwania (około 48 godzin) i znacząco przyczynia się do ogólnego efektu farmakologicznego.

Razem ten lek i jego aktywny metabolit zapewniają przedłużony antagonizm receptora endoteliny, umożliwiając dawkowanie raz na dobę.

Konsekwencje mechanizmu działania leków macitentanowych

Farmakodynamiczne i farmakokinetyczne działanie macitentanu prowadzą do kilku korzyści w leczeniu nadciśnienia tętniczego płuc:

1. Ulepszona hemodynamika

Blokując sygnalizację zwężającą naczynia krwionośne i proliferacyjne, macitentan obniża oporność naczyniową płuc i poprawia funkcję prawej komory, dlatego pomaga złagodzić objawy i opóźnia postęp choroby.

2. Spowolnienie postępu choroby

Badania kliniczne, takie jak serafina, wykazały, że leki macitentanowe znacznie zmniejszają zachorowalność i śmiertelność u osób z nadciśnieniem płucnym, spowalniając zmiany strukturalne w naczyniu płucnym.

3. Lepsza tolerancja

Te leki są zaprojektowane tylko raz dziennie, co ułatwia pacjentom zapamiętywanie i trzymanie się ich planu leczenia. Ponadto macitentan jest bezpieczniejszy, co oznacza, że ​​ten lek ma mniej ryzyka lub skutków ubocznych w porównaniu z innymi opcjami. Czynniki te pomagają pacjentom bardziej konsekwentnie przestrzegać ich schematu leczenia, co prowadzi do lepszych wyników leczenia.