Co należy wiedzieć o melfalan flufenamidzie (Melflufen)

Melflufen (melfalan flufenamid) to nowy lek badany w leczeniu nawrotowego lub opornego na leczenie szpiczaka mnogiego (RRMM). Jest pochodną melfalanu, leku stosowanego w chemioterapii. Melflufen jest koniugatem peptyd-lek; połączenie melfalanu i peptydu (małe białko) połączonych ze sobą. Melflufen podaje się w infuzji dożylnej (do żyły).

Lek został złożony jako nowy wniosek o lek do amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków (FDA) w lipcu 2020 r. FDA przyznała priorytetowy przegląd wniosku, a decyzja ma nastąpić pod koniec lutego 2021 r. Melflufen nie jest jeszcze powszechnie dostępny, ponieważ nie został licencjonowany i zatwierdzony do stosowania w szpiczaku. Jednak pacjenci mogą być leczeni lekiem w ramach badania klinicznego.

Jak działa melflufen?

Ponieważ nowe kombinacje leków przeciw szpiczakowi są wprowadzane we wcześniejszych liniach leczenia, osoby z RRMM często mają chorobę oporną na wiele leków.KątDlatego pilnie potrzebne są leki o nowatorskich mechanizmach działania.

Melflufen w połączeniu ze sterydem deksametazonem może zaspokoić tę niezaspokojoną potrzebę medyczną, zapewniając:

• Nowatorski mechanizm działania
• Klinicznie istotna skuteczność
• Zarządzanie bezpieczeństwem

Melflufen zabija komórki szpiczaka za pomocą peptydaz (enzymów rozkładających peptydy), które często występują w większej liczbie w komórkach szpiczaka niż w zdrowych komórkach.Kąt Kiedy melflufen wchodzi do komórek szpiczaka, peptydazy w komórce przerywają wiązanie łączące melfalan i peptydazę. To uwalnia aktywny melfalan w komórce szpiczaka. Melfalan powoduje następnie nieodwracalne uszkodzenie DNA, prowadzące do śmierci komórki.

Co mówią badania

Trwają badania mające na celu znalezienie nowych metod leczenia szpiczaka mnogiego i wypracowanie sposobów poprawy wykorzystania istniejących.

Melflufen jest obecnie badany jako lek dla pacjentów z RRMM w warunkach badań klinicznych. Badania kliniczne, które badały skuteczność melflufenu obejmują:

Badanie O-12-M1

O-12-M1 było międzynarodowym, wieloośrodkowym badaniem I/II fazy, którego celem było ustalenie dawki melflufenu w połączeniu z deksametazonem i zbadanie odpowiedzi na leczenie u pacjentów z RRMM, którzy byli oporni (oporni) na ostatnią linię leczenia.

Do badania O-12-M1 włączono grupę 45 pacjentów, którzy otrzymali co najmniej dwie wcześniejsze terapie między lipcem 2013 a grudniem 2016 roku. Celem próby było ustalenie maksymalnej tolerowanej dawki melflufenu. Ustalona maksymalna tolerowana dawka wynosiła 40 mg melflufenu w połączeniu z deksametazonem.

Najwyższa badana kohorta dawki (55 mg) przekroczyła maksymalną tolerowaną dawkę, ponieważ czterech z sześciu pacjentów doświadczyło poważnych działań niepożądanych, w tym neutropenii (niski poziom białych krwinek) i małopłytkowości (mała liczba płytek krwi); dlatego planowana najwyższa dawka 70 mg nie została przetestowana.

Mediana czasu do następnego leczenia — od rozpoczęcia leczenia do następnego leczenia (lub do śmierci pacjenta, w zależności od tego, co nastąpiło wcześniej) — wyniosła 7,9 miesiąca. Pacjenci żyli średnio 20,7 miesiąca.

Badanie kliniczne HORIZON

W badaniu klinicznym fazy II HORIZON — które odbyło się w 20 lokalizacjach w Stanach Zjednoczonych i Europie — melflufen i deksametazon podano łącznie 154 pacjentom, którzy otrzymali średnio pięć poprzednich linii leczenia.

Wszyscy pacjenci byli wcześniej leczeni lekiem immunomodulującym i inhibitorem proteasomu i byli oporni na pomalidomid i/lub daratumumab.

Zdarzenia niepożądane (AE) doprowadziły do ​​zmniejszenia dawki melflufenu u 27% pacjentów i opóźnienia dawki u 61% pacjentów. Najczęstszym AE prowadzącym do zmniejszenia dawki była małopłytkowość (mała liczba płytek), która wystąpiła u 14% pacjentów.

Poważne zdarzenia niepożądane wystąpiły ogółem u 49% pacjentów; najczęściej zgłaszane było zapalenie płuc (9%) i neutropenia (5%). Drugie pierwotne nowotwory złośliwe wystąpiły u pięciu pacjentów; z nich cztery miały nowotwory złośliwe z objawami skórnymi. W sumie 10 pacjentów (6%) zmarło z powodu działań niepożądanych związanych z leczeniem.

Dawkowanie

Melflufen podaje się w infuzji dożylnej (do żyły). W badaniach klinicznych dawka wynosiła:

• 40mg melflufenu pierwszego dnia każdego cyklu leczenia

40 mg deksametazonu (dawka zmniejszona dla pacjentów w wieku 75 lat lub starszych) w dniach 1., 8., 15. i 22. każdego 28-dniowego cyklu

W niektórych badaniach dawkę zmniejszono u osób, u których wystąpiły działania niepożądane.

Skutki uboczne

Do najczęściej obserwowanych skutków ubocznych melflufenu należą:Kąt

• Niska liczba krwinek — neutropenia i trombocytopenia

• Anemia

• Zmęczenie

• Infekcje, w tym zapalenie płuc i infekcje górnych dróg oddechowych

• Nudności i biegunka

Ponieważ melflufen jest stosunkowo nowym lekiem, mogą pojawić się nowe skutki uboczne, które nie zostały jeszcze zgłoszone.

Zagrożenia

Ponieważ badania trwają, trudno jest ocenić ryzyko związane z przyjmowaniem melflufenu w przypadku RRMM. Ponieważ pacjenci rekrutowani do badań klinicznych często wyczerpali poprzednie terapie, istnieje prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych, a nawet śmierci w trakcie i po leczeniu.

Infekcje są główną przyczyną zachorowalności i śmiertelności u pacjentów z RRMM, ze względu na osłabiony układ odpornościowy. Ważne jest, aby regularnie monitorować siebie pod kątem oznak infekcji i jak najszybciej zgłaszać wszelkie obawy swojemu lekarzowi.Kąt