Przegląd adrenoleukodystrofii (ALD)

Adrenoleukodystrofia (ALD) jest dziedziczną chorobą zwyrodnieniową, w której zaczyna się rozpadać błona otaczająca komórki nerwowe, zwana mieliną. W miarę postępu choroby ALD może powodować szereg objawów neurologicznych, w tym nadpobudliwość, drgawki, utratę zdolności motorycznych, problemy z mową i słuchem, ślepotę i ostatecznie niereagującą na leczenie demencję. Zwrócona uwagę świata za pośrednictwem filmu Lorenzo’s Oil z 1992 roku, ALD jest czasami nazywana również chorobą Lorenzo’s Oil.

ALD jest niezwykle rzadkim zaburzeniem genetycznym, które dotyka co 20 000 do 50 000 osób na całym świecie, głównie mężczyzn. Można ją ostatecznie zdiagnozować za pomocą testu genetycznego zdolnego do wykrycia mutacji znanej jako ABCD1 na chromosomie X. Ten sam test można zastosować do badań przesiewowych prenatalnych, noworodków i przed poczęciem.

Chociaż początek objawów może wahać się od wczesnego dzieciństwa do późnych lat dorosłości, najpoważniej cierpią młodsi chłopcy, a śmierć zwykle następuje od roku do 10 lat po pojawieniu się pierwszych objawów.

Wzorce dziedziczenia

Objawy ALD mogą się różnić w zależności od płci i etapu życia, w którym się pojawiają. ALD jest zaburzeniem recesywnym związanym z chromosomem X, co oznacza, że ​​mutacja genetyczna znajduje się na chromosomie X, jednym z dwóch determinujących płeć danej osoby. Kobiety mają dwa chromosomy X (XX), a mężczyźni jeden chromosom X i jeden Y (XY).

Ogólnie rzecz biorąc, mężczyźni są najbardziej dotknięci chorobą recesywną sprzężoną z chromosomem X, podczas gdy kobiety są na ogół nosicielkami mutacji. Powodów jest kilka:

• Jeśli para ma chłopca, matka wniesie chromosom X z mutacją ABCD1, a ojciec chromosom Y. Ponieważ większość matek będzie miała jeden dotknięty chromosomem X i jeden normalny chromosom X, chłopiec będzie miał 50/50 szans na odziedziczenie ALD.
• Jeśli para ma córkę, niezwykle rzadko zdarza się, aby matka i ojciec wnosili mutację ABCD1. W większości przypadków dziewczynka będzie miała jeden normalny chromosom X. W takim przypadku choroba może się rozwinąć, ale będzie znacznie łagodniejsza, ponieważ normalny chromosom X będzie dominował nad chromosomem X z recesywną mutacją ABCD1.KątKąt

Powoduje

Mutacja genu ABCD1 powoduje wyczerpanie białka, którego organizm potrzebuje do rozbicia cząsteczek tłuszczu znanych jako bardzo długołańcuchowe kwasy tłuszczowe (VLCFA). Wynikająca z tego akumulacja VLCFA wydaje się mieć działanie zapalne, stopniowo niszcząc osłonkę mielinową komórek, które składają się na istotę białą mózgu. Zaburza również bezpośrednio funkcję nadnerczy i jąder, które produkują hormony.

Dlaczego te komórki są dotknięte, a nie inne, jest nadal niejasne, biorąc pod uwagę, że stężenie VLCFA będzie takie samo w całym ciele. Co więcej, wysokie stężenie VLCFA we krwi niekoniecznie odpowiada objawom ALD. W rzeczywistości niektóre osoby o wysokim stężeniu będą miały łagodniejsze objawy, podczas gdy kobiety czasami mają całkowicie normalne wartości VLCFA we krwi.

Ogólnie rzecz biorąc, 99 procent mężczyzn z mutacją ABCD1 będzie miało nieprawidłowe stężenia VLCFA.

Objawy

Nawet jeśli dziecko odziedziczy mutację ABCD1, objawy, których może doświadczać, mogą się znacznie różnić. Ostatecznie może istnieć wiele różnych odmian mutacji (genotypów), z których każdy odpowiada innej ekspresji choroby (fenotypowi).

Chociaż naukowcy nie rozumieją jeszcze w pełni tych różnic, byli w stanie opisać fenotypy na podstawie wspólnych cech płci męskiej i żeńskiej, w szczególności wieku zachorowania i typowego przebiegu choroby.

Mężczyźni ALD fenotypy

Około 35 procent przypadków ALD rozwija się przed 11 rokiem życia. Podczas gdy mężczyźni w wieku od 21 do 37 lat stanowią jeszcze większą grupę (46 procent), objawy choroby często będą mniej nasilone, a w niektórych przypadkach mogą nigdy nie rozwinąć się powyżej pewien etap.

Cztery najczęstsze fenotypy męskie można ogólnie opisać w następujący sposób:KątKąt

• Mózgowy ALD u dzieci występuje w wieku od 4 do 8 lat i jest związany z pogorszeniem funkcji neurologicznych, w tym zaburzeniami koncentracji uwagi, niestabilnością emocjonalną, nadpobudliwością i zachowaniami destrukcyjnymi, co prowadzi do drgawek, spastyczności, nietrzymania moczu, utraty zdolności motorycznych, ślepoty i ewentualnie niereagującą na leczenie demencję.

• Dorastający ALD występuje między 11 a 21 rokiem życia z takimi samymi objawami jak dziecięcy ALD, choć rozwija się wolniej.

• Adrenomieloneuropatia (AMN) występuje między 21 a 37 rokiem życia i charakteryzuje się postępującym nerwobólem (neuropatia), upośledzeniem funkcji motorycznych i czuciowych oraz dysfunkcją seksualną. Około 40 procent przejdzie do mózgowego ALD.

• Dorosły ALD jest typem, który wszystkie cechy mózgowego ALD, ale bez poprzedzających objawów AMN.

Wielu chłopców z ALD w wieku poniżej 8 lat nie doświadcza mózgowej postaci choroby, ale zamiast tego rozwija się choroba Addisona, zaburzenie, w którym nadnercza nie wytwarzają wystarczającej ilości hormonów, aby organizm mógł normalnie funkcjonować. Znane również jako niewydolność nadnerczy, objawy są zwykle niespecyficzne i obejmują zmęczenie, nudności, ciemnienie skóry i zawroty głowy podczas stania.KątKąt

Są osoby z mutacją ABCD1, u których nie występują żadne objawy ALD. Trudno powiedzieć, ile podaje się, że ALD jest zwykle diagnozowane tylko wtedy, gdy pojawią się objawy. Dopiero przeprowadzenie badania przesiewowego noworodka umożliwia identyfikację i śledzenie dziecka (więcej o badaniach poniżej).

Objawy ALD u kobiet

Objawy ALD u kobiet zwykle rozwijają się dopiero w wieku dorosłym i będą znacznie łagodniejsze niż u mężczyzn. W rzeczywistości większość kobiet poniżej 30 roku życia będzie całkowicie bez objawów. Jedynym wyjątkiem jest choroba Addisona, która może uderzyć w każdym wieku, ale dotyka tylko około 1 procent kobiet z ALD.KątKąt

Zwykle dopiero po 40 roku życia pojawiają się pierwsze charakterystyczne objawy, które są szeroko klasyfikowane według następujących fenotypów:

• Łagodna mielopatia dotyka 55 procent kobiet z ALD, powodując nieprawidłowe i czasami nieprzyjemne odczucia w nogach, a także przesadne odruchy.

• Mielopatia umiarkowana do ciężkiej, dotykająca 15 procent kobiet, charakteryzuje się objawami męskiej AMN, aczkolwiek łagodniejszymi.KątKąt

• Mózgowy ALD dotyka tylko około 2 procent kobiet z ALD.

Diagnoza

ALD może być trudny do wykrycia, ponieważ choroba ma tak wiele odmian i często jest mylona z innymi, bardziej powszechnymi zaburzeniami, szczególnie we wczesnych stadiach. Obejmuje to zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD) i stwardnienie rozsiane (MS), inną chorobę spowodowaną demielinizacją nerwów.

Jeśli podejrzewa się ALD, pierwszym krokiem byłoby zmierzenie stężenia VLCFA w próbce krwi. Odbywa się to za pomocą testu znanego jako chromatografia gazowa-spektrometria mas, która może wykrywać i mierzyć określone związki w oparciu o ich właściwości pochłaniania światła. Jeśli wartości VLCFA są wysokie, zostaną przeprowadzone testy genetyczne w celu potwierdzenia obecności mutacji ABDC1.

Jeśli objawy mózgowe zostaną zidentyfikowane, można zlecić badanie obrazowe znane jako obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI). MRI, który wykorzystuje pola magnetyczne i fale radiowe do wizualizacji narządów, jest w stanie mierzyć drobne zmiany w istocie białej mózgu. Ewentualne zmiany można zmierzyć za pomocą systemu znanego jako wynik Loesa, który ocenia nasilenie nieprawidłowości w mózgu w skali od 0 do 34. Każdy wynik powyżej 14 jest uważany za poważny.

Badanie przesiewowe ALD

Testy genetyczne mogą być również wykorzystywane do badań przesiewowych kobiet w ciąży i noworodków pod kątem mutacji ABCD1. ALD został dodany do zalecanego jednolitego panelu przesiewowego (RUSP), federalnej listy chorób genetycznych zalecanych do stanowych badań przesiewowych noworodków w 2016 roku.

Wyzwaniem w badaniach przesiewowych jest oczywiście to, że obecność mutacji ABCD1 nie może przewidzieć, jak poważne mogą być objawy. Z drugiej strony może pomóc w zapewnieniu natychmiastowego leczenia, jeśli i kiedy pojawią się objawy.

Test genetyczny można również wykorzystać do badań przesiewowych przed poczęciem. W takim przypadku, jeśli kobieta ma pozytywny wynik testu na obecność mutacji ABCD1, co oznacza, że ​​jeden z jej chromosomów X jest nosicielem mutacji ABCD1, para będzie miała 50 procent szans na urodzenie dziecka w jakiejś postaci ALD. Jeśli wynik testu u matki jest pozytywny, można zbadać również ojca, ale jest bardzo mało prawdopodobne, aby on również był nosicielem mutacji ABCD1, chyba że ma ALD i nie został zdiagnozowany.

Leczenie

Wczesna identyfikacja mutacji ABCD1 ma kluczowe znaczenie dla skutecznego leczenia ALD. Spośród obecnie stosowanych metod leczenia tylko przeszczep komórek macierzystych krwi (znany również jako przeszczep krwiotwórczych komórek macierzystych) jest w stanie zatrzymać utratę mieliny, która ma kluczowe znaczenie dla rozwoju mózgowego ALD.

Tymczasem hormonalna terapia zastępcza może być stosowana w leczeniu choroby Addisona. Ze swojej strony olej Lorenzo, interwencja dietetyczna, pozostaje wysoce kontrowersyjnym sposobem leczenia, z niewielkimi dowodami klinicznymi na poparcie jego stosowania.

Przeszczep komórek macierzystych

Przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT) to złożony proces, w którym dziecko z ALD zostanie najpierw poddane chemioterapii w wysokich dawkach i ewentualnie napromieniowaniu w celu osłabienia układu odpornościowego, aby nie odrzuciło komórek macierzystych od dawcy. Następnie komórki macierzyste od dopasowanego dawcy byłyby pobierane ze szpiku kostnego lub krwi krążącej i przetaczane do biorcy.

Gdy szpik kostny zacznie „przyjmować” te komórki, zacznie wytwarzać białka zdolne do rozbicia nagromadzonego VLCFA, zwykle w ciągu miesięcy lub nawet tygodni.

Chociaż wykazano, że HSCT przedłuża życie i zapobiega bardziej wyniszczającym aspektom ALD, skuteczność leczenia może być różna. Co więcej, sam proces jest tak wymagający, że niektóre dzieci, pozbawione obrony immunologicznej, umrą z powodu infekcji, zanim zostaną osiągnięte korzyści z leczenia. Z tego powodu HSCT wykonuje się tylko wtedy, gdy pojawią się objawy mózgowego ALD, a mianowicie u chłopców lub mężczyzn.

Pierwszy udany przeszczep miał miejsce w 1990 roku, a od tego czasu jest wiele innych. Chłopcy reagują lepiej niż dorośli i zwykle wykazują wyraźną poprawę w swoich wynikach Loes (ocena nasilenia nieprawidłowości w mózgu stwierdzonych w MRI). Chociaż przeszczep niekoniecznie poprawia wszystkie objawy, wydaje się, że zapobiega dalszemu pogorszeniu funkcji neurologicznych lub psychiatrycznych, według badań przeprowadzonych na Uniwersytecie Minnesota.KątKąt

Jedyną rzeczą, której HSCT nie przywraca, jest niewydolność nadnerczy.

Przeprowadzany u mężczyzn HSCT wydaje się raczej zatrzymywać niż odwracać objawy ALD. Podczas gdy funkcje umysłowe są zwykle ustabilizowane, funkcje motoryczne mają tendencję do pogarszania się pomimo leczenia. Co więcej, według badania przeprowadzonego przez Hospital Necker-Enfants Malades w Paryżu, ryzyko zgonu związanego z przeszczepem jest wysokie. Spośród 14 dorosłych mężczyzn objętych badaniem sześciu zmarło w wyniku bezpośredniego zakażenia po przeszczepie.KątKąt

Hormonalna terapia zastępcza

Ponieważ niewydolność nadnerczy, czyli choroba Addisona, nie może być odwrócona za pomocą przeszczepu komórek macierzystych, konieczna jest hormonalna terapia zastępcza (HTZ) w celu zastąpienia hormonów niewytwarzanych przez nadnercza.

W zależności od nasilenia objawów może to obejmować:

• Doustne leki kortykosteroidowe, takie jak prednizon lub Cortef (hydrokortyzon) przyjmowane od jednego do trzech razy dziennie
• Doustnie Florinef (octan fludrokortyzonu) przyjmowany raz lub dwa razy dziennie

Zastrzyki z kortykosteroidów mogą być podawane, jeśli nie tolerujesz wersji doustnych. Skutki uboczne HTZ obejmują:

• Mdłości
• Bóle głowy
• Bezsenność
• Zmiany nastroju
• Powolne gojenie się ran
• Łatwe siniaki
• Słabe mięśnie
• Zmiany menstruacyjne
• Skurcze
• Wysokie ciśnienie krwi
• Osteoporoza
• Jaskra

Olej Lorenza

Olej Lorenzo był lekiem opracowanym przez Augusto i Michaelę Odone w 1985 roku jako ostatnia deska ratunku, by wyleczyć ich syna Lorenzo, który już doświadczył poważnych mózgowych objawów ALD. Początkowo uważano, że leczenie, na które składa się olej rzepakowy i oliwa z oliwek, zatrzymuje, a nawet odwraca przebieg choroby.

Chociaż olej Lorenzo może w rzeczywistości normalizować stężenie VLCFA we krwi, nie wykazano, aby jego stosowanie spowalniało pogorszenie stanu neurologicznego lub poprawiało czynność nadnerczy. Sugeruje to, że VLCFA odgrywa mniejszą rolę w progresji choroby po jej ustaleniu.KątKąt

Ponadto nie ma dowodów na to, że olej Lorenzo może zapobiegać lub opóźniać rozwój ALD u osób z mutacją ABCD1, które nie mają objawów, co dodatkowo podkreśla, jak wiele jeszcze musimy się dowiedzieć o tej chorobie.