Bisfosfoniany we wczesnym stadium raka piersi

Bisfosfoniany, klasa leków dobrze znanych z zapobiegania i leczenia osteoporozy, są również stosowane w leczeniu raka. Na ogół stosuje się je w przypadku bólu kości związanego z rakiem i hiperkalcemii. W szczególności w przypadku raka piersi bisfosfoniany stosuje się przede wszystkim w celu zmniejszenia ryzyka złamań i osteoporozy u kobiet po menopauzie. Jednak badania sugerują, że leki te mogą oferować dodatkowe korzyści w postaci zapobiegania nawrotom przerzutowego raka piersi do kości.

Istnieją nawet dowody na to, że bisfosfoniany mogą wydłużyć czas przeżycia u kobiet przed menopauzą i po menopauzie z rakiem piersi we wczesnym stadium. Jednak nie wszystkie kobiety odniosą korzyści z leczenia.

Spośród dostępnych bisfosfonianów tylko dwa są specjalnie stosowane do ochrony kości u kobiet z rakiem piersi:

• Bonefos (kwas klodronowy) przyjmowany doustnie

• Zometa (kwas zoledronowy) dostarczany w formie zastrzyku

Pomimo różnic w dostępności, Bonefos i Zometa są zatwierdzone do stosowania w raku piersi we wspólnych wytycznych wydanych przez Amerykańskie Towarzystwo Onkologów Klinicznych (ASCO) i Cancer Care Ontario (CCO).

Jak oni pracują

Jako klasa leków, bisfosfoniany są w stanie spowalniać lub zapobiegać osteoporozie, wywołując śmierć komórek w osteoklastach. Są to naturalnie występujące komórki odpowiedzialne za rozbijanie kości, dzięki czemu osteoblasty mogą je odbudować. Zmniejszając liczbę osteoklastów, bisfosfoniany mogą znacząco spowolnić utratę masy kostnej u kobiet po menopauzie ze skłonnością do osteoporozy.

W kontekście raka piersi, Bonefos i Zometa są stosowane w terapii uzupełniającej u kobiet z rakiem piersi z dodatnim receptorem estrogenowym (rodzaj raka piersi, na którego wzrost ma wpływ estrogen). Terapie adjuwantowe są stosowane w celu zapobiegania nawrotom raka.

Kobiet po menopauzie

Bonefos i Zometa są ważne dla kobiet po menopauzie z rakiem piersi, u których ryzyko osteoporozy jest wysokie. Oprócz związanego z wiekiem ryzyka osteoporozy, które wzrasta u kobiet po 50 roku życia, chemioterapia i radioterapia mogą przyspieszyć utratę masy kostnej. Nawet inhibitory aromatazy stosowane w terapii adiuwantowej mogą przyczynić się do tej utraty.

Oprócz działania chroniącego kości, Bonefos i Zometa wydają się mieć właściwości przeciwnowotworowe. Chociaż dokładny mechanizm działania nie jest znany, badania probówkowe wykazały, że bisfosfoniany zapobiegają adhezji komórek rakowych do normalnych komórek i mogą indukować śmierć komórek w niektórych typach raka piersi.

Większość dowodów potwierdzających ich stosowanie opiera się na badaniach klinicznych na ludziach. Pomiędzy nimi:

• Badanie z 2011 roku opublikowane w Breast Cancer wykazało, że preparat Zometa stosowany w terapii uzupełniającej, z tamoksyfenem lub Arimidexem (anastrozolem), wydłużył czas przeżycia o około 20 do 30 procent w porównaniu z samym tamoksyfenem lub Arimidexem.
• Badanie z 2018 roku opublikowane w Journal of Clinical Oncology wykazało, że Bonefos i Zometa poprawiły czas przeżycia o 30 procent. Co więcej, przejście z jednego leku na drugi wydawało się skuteczne w przypadku nagłej progresji przerzutów do kości.
• Przegląd badań w Lancet z 2015 r. wykazał, że Bonefos i Zometa zmniejszyły ryzyko nawrotu przerzutów do kości o 28 procent, a śmiertelność z powodu raka piersi o 18 procent.

We wszystkich wymienionych badaniach korzyści były ograniczone do kobiet po menopauzie. Zwłaszcza w badaniu Lancet korzyści dla kobiet przed menopauzą uznano za „tylko graniczne znaczenie”.

Kobiety przed menopauzą

Nie oznacza to, że Bonefos i Zometa nie przynoszą korzyści kobietom przed menopauzą. Chociaż badania są sprzeczne, kilka sugerowało, że długotrwałe stosowanie bisfosfonianów może być korzystne dla kobiet z rakiem piersi, niezależnie od stanu menstruacji. Sugeruje to, że czas trwania leczenia może odgrywać równie ważną rolę, jak sam lek.

Spośród nich badanie przeprowadzone w 2018 r. przez University of Washington wykazało, że długotrwałe stosowanie bisfosfonianów (średnio 11,8 lat) zmniejszyło ryzyko nawrotu przerzutów do kości i nawrotu raka piersi o około 35 procent zarówno u kobiet przed menopauzą, jak i po menopauzie. Jeśli już, to kobiety przed menopauzą wypadły nieco lepiej (chociaż liczba kobiet przed menopauzą w badaniu była stosunkowo niewielka).

Co więcej, długotrwałe stosowanie bisfosfonianów zmniejszyło ryzyko zgonów z powodu raka piersi o około 60 procent.

Podobnie jak w przypadku innych badań dotyczących stosowania bisfosfonianów w raku piersi, korzyści wydają się ograniczone do nowotworów we wczesnym stadium (od 0 do 3a). Kobiety z zaawansowanym rakiem generalnie radzą sobie gorzej.

Kto może je zabrać?

W czerwcu 2017 r. ASCO i CCO wspólnie zarekomendowały rozważenie zastosowania Bonefos i Zometa w leczeniu uzupełniającym u kobiet po menopauzie z rakiem piersi. (W Stanach Zjednoczonych zalecenie jest ograniczone faktem, że tylko Zometa jest obecnie zatwierdzona przez FDA.)

Bonefos i Zometa są zalecane w leczeniu uzupełniającym wczesnego raka piersi z obecnością receptorów estrogenowych. Trwają badania nad tym, czy leki mogą być przydatne u kobiet z rakiem piersi bez receptora estrogenowego.

Aby ustalić twój status receptora, próbka komórek rakowych musiałaby zostać pobrana przez biopsję lub operację.

Dawkowanie

Zometa jest uważana za opcję pierwszej linii w Stanach Zjednoczonych, biorąc pod uwagę jej dostępność na rynku. Zgodnie z wytycznymi ASCO/CCO leki byłyby dawkowane w następujący sposób:

• Zometa jest podawana we wlewie dożylnym (IV) 4 miligramów (mg) co sześć miesięcy przez trzy do pięciu lat u kobiet z rakiem piersi we wczesnym stadium.
• Bonefos jest dostarczany w tabletkach doustnych o mocy 1600 mg przyjmowanych raz dziennie z jedzeniem lub bez jedzenia przez dwa do trzech lat.

Trwają badania mające na celu określenie korzyści i zagrożeń związanych z długotrwałym stosowaniem bisfosfonianów.

Skutki uboczne

Efekty uboczne są powszechne w przypadku Zometa. Te występujące u ponad 10 procent użytkowników to:

• Mdłości
• Zmęczenie
• Zaparcie
• kaszel
• Gorączka
• Ból kości
• Duszność
• Lęk
• Dezorientacja
• Podniecenie
• Drozd ustny
• Zakażenie dróg moczowych

Częste są również objawy grypopodobne utrzymujące się przez kilka dni po wlewie dożylnym.

Skutki uboczne Bonefos (występujące u co najmniej 1% użytkowników) obejmują zgagę, niestrawność, biegunkę, nudności, utratę apetytu, ból brzucha i wymioty.

Alergia na bisfosfoniany na leki jest rzadka, ale może obejmować wysypkę, swędzenie i duszność. Anafilaksja, poważna alergia całego ciała, była rzadko zgłaszana po zastosowaniu Zometa lub Bonefos.

Niewydolność nerek

Bisfosfoniany są usuwane przez organizm przez nerki. Długotrwałe stosowanie może potencjalnie zaburzyć czynność nerek i prowadzić do niewydolności nerek i dializy. Chociaż osoby z podstawową chorobą nerek są najbardziej zagrożone, wiadomo, że niewydolność nerek występuje u osób z normalną wyjściową czynnością nerek.

Badania sugerują, że osobom z obniżoną czynnością nerek, zdefiniowaną jako współczynnik filtracji kłębuszkowej poniżej 60 ml/min lub stężenie kreatyniny w surowicy poniżej 45 mg/dl, należy podawać niższą dawkę bisfosfonianów.

Niezależnie od wyjściowej czynności nerek zdecydowanie zaleca się rutynowe monitorowanie, aby uniknąć poważnego i czasami nieodwracalnego uszkodzenia nerek. W rzadkich przypadkach niewydolność nerek występowała już po jednym dożylnym wlewie preparatu Zometa.

Ryzyko jest prawie całkowicie związane z bisfosfonianami do wstrzykiwań. Bisfosfoniany podawane doustnie mogą powodować upośledzenie, ale rzadko na tyle, aby wymagać dostosowania dawki lub zakończenia leczenia.

Martwica kości szczęki

Rzadkim, ale poważnym skutkiem ubocznym stosowania bisfosforanu jest martwica kości szczęki (ONJ). Odnosi się to do zniszczenia kości w żuchwie (żuchwa) lub szczęce (szczęka górna). Poważne przypadki mogą wymagać chirurgicznego usunięcia uszkodzonej kości i szpiku.

ONJ może dotyczyć do 2 procent użytkowników bisfosfonianów. Zdecydowana większość rozwija się po inwazyjnym zabiegu stomatologicznym, takim jak ekstrakcja zęba. Zaawansowany rak piersi, zły stan zdrowia jamy ustnej i jednoczesne stosowanie chemioterapii lub kortykosteroidów mogą również przyczyniać się do ryzyka.

ONJ jest znacznie bardziej powszechny w przypadku bisfosfonianów do wstrzykiwań, takich jak Zometa, niż w przypadku doustnych.

Interakcje

Bisfosfoniany mogą wchodzić w interakcje z niektórymi lekami, szczególnie tymi, które wpływają na poziom wapnia we krwi. Pomiędzy nimi:

• Antybiotyki aminoglikozydowe, takie jak streptomycyna i neomycyna, należy stosować ostrożnie podczas przyjmowania bisfosfonianów, ponieważ mogą one dodatkowo obniżać poziom wapnia.

• Diuretyki pętlowe, takie jak Lasix (furosemid) i Demadex (torsemid), mogą również powodować poważny spadek poziomu wapnia, znany jako hipokalcemia.

• Leki nefrotoksyczne (leki toksyczne dla nerek) mogą dodatkowo zwiększać toksyczne działanie bisfosfonianów na nerki. Lista leków jest obszerna.

Aby uniknąć interakcji, porozmawiaj ze swoim onkologiem o bezpieczeństwie stosowanych obecnie leków, zarówno farmaceutycznych, niefarmaceutycznych, jak i tradycyjnych.

Przeciwwskazania

Jedynym bezwzględnym przeciwwskazaniem do stosowania Zomety lub Bonefos jest znana alergia na którykolwiek składnik leku.

Mając to na uwadze, nie zaleca się stosowania bisfosfonianów u osób z ciężką niewydolnością nerek. Osoby, które są poważnie upośledzone, powinny być leczone tylko wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko. Mimo to krótkoterminowe konsekwencje mogą być niezwykle wysokie.

Bisfosfoniany należy również stosować ze szczególną ostrożnością podczas ciąży. Badania na zwierzętach ujawniają dowody na uszkodzenie płodu związane z produktem Zometa, głównie związane z wadami rozwojowymi kości. Chociaż bisfosfoniany nie są całkowicie przeciwwskazane w ciąży, należy je stosować wyłącznie po uważnej konsultacji z doświadczonym klinicystą.