Czy inhibitory PCSK9 to nowe „cudowne” leki na cholesterol?

Kiedy po raz pierwszy wprowadzono je w 2015 roku, nowa klasa leków antycholesterolowych – inhibitory PCSK9 – wywołała wiele szumu w prasie, a nawet w społeczności kardiologicznej. Wykazano, że pierwsze zatwierdzone przez FDA inhibitory PCSK9 — Repatha (ewolukumab) i Praluent (alirokumab) — są niezwykle skuteczne w obniżaniu poziomu cholesterolu LDL („złego” cholesterolu), a wielu ekspertów było przekonanych, że leki te okażą się świetną alternatywą dla osób, które miały trudności z przyjmowaniem lub raczej nie przyjmują statyn.

Od tego czasu (jak to często bywa w przypadku nowych, bardzo reklamowanych leków) ten początkowy entuzjazm został osłabiony przez doświadczenie, a klinicyści opracowali bardziej realistyczne oczekiwania dotyczące inhibitorów PCSK9.

Jak działają inhibitory PCSK9?

Inhibitory PCSK9 to przeciwciała monoklonalne, które wiążą się i hamują enzym regulujący cholesterol zwany konwertazą proproteinową subtylizyna/keksyna 9″ (PCSK9). Poprzez zakłócenie działania enzymu PCSK9, leki z tej klasy mogą znacznie obniżyć poziom cholesterolu LDL w krążeniu. ten:

Na powierzchni komórek wątroby znajdują się receptory LDL, które wiążą krążące cząsteczki LDL (zawierające cholesterol LDL) i usuwają je z krwi. Zarówno cząstki LDL, jak i receptory LDL są następnie przenoszone do komórek wątroby, gdzie cząstki LDL są rozbijane. Receptory LDL następnie wracają na powierzchnię komórek wątroby, gdzie mogą „wyłapywać” więcej cząsteczek LDL.

PCSK9 jest białkiem regulatorowym, które również wiąże się z receptorami LDL w komórkach wątroby. Receptory LDL związane przez PCSK9 nie są zawracane z powrotem na powierzchnię komórki, ale zamiast tego są rozkładane wewnątrz komórki.

Dlatego PCSK9 ogranicza zdolność wątroby do usuwania cholesterolu LDL z krwiobiegu. Hamując PCSK9, te nowe leki skutecznie poprawiają zdolność wątroby do usuwania cholesterolu LDL z krążenia i obniżania poziomu LDL we krwi.

Kiedy inhibitor PCSK9 jest dodawany do terapii wysokimi dawkami statyn, poziom cholesterolu LDL jest rutynowo obniżany poniżej 50 mg/dl, a często do 25 mg/dl lub mniej.

Inhibitory PCSK9

Kiedy na początku XXI wieku odkryto białko regulatorowe PCSK9, naukowcy natychmiast uznali, że hamowanie tego białka powinno skutkować znacznym obniżeniem poziomu cholesterolu LDL. Firmy farmaceutyczne natychmiast rozpoczęły wyścig o opracowanie inhibitorów PCSK9.

Imponujące jest to, że ten skoncentrowany wysiłek tak szybko doprowadził do opracowania i zatwierdzenia skutecznych inhibitorów PCSK9. Oba dostępne leki — Repatha, opracowany przez Amgen i Praluent, opracowany przez Sanofi i Regeneron — są przeciwciałami monoklonalnymi. Zaletą przeciwciała monoklonalnego jest to, że jest zaprojektowane tak, aby oddziaływać tylko na docelowe białko (w tym przypadku PCSK9) i teoretycznie przynajmniej nigdzie indziej.

Oba dostępne leki muszą być podawane we wstrzyknięciu podskórnym (jak insulinoterapia) i podawane raz lub dwa razy w miesiącu.

Badania kliniczne z inhibitorami PCSK9

Wczesne badania kliniczne przeprowadzono z ewolukumabem (badania OSLER) i alirokumabem (badania ODYSSEY), zaprojektowane w celu oceny bezpieczeństwa i tolerancji tych nowych leków.

W tych badaniach ponad 4500 pacjentów, u których poziom cholesterolu okazał się trudny do wyleczenia, otrzymywało jeden lub drugi z tych leków. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej inhibitor PCSK9 wraz z lekiem statynowym lub sam lek statynowy. Należy zauważyć, że żaden pacjent nie był leczony tylko inhibitorem PCSK9. Wszyscy uczestnicy badania otrzymali statyny.

Wyniki we wszystkich tych próbach były podobne — cholesterol LDL był obniżony u pacjentów otrzymujących inhibitor PCSK9 o około 60% w porównaniu z grupami kontrolnymi leczonymi samą statyną. Te wczesne badania nie zostały zaprojektowane specjalnie do pomiaru poprawy wyników sercowo-naczyniowych, ale obserwowane wyniki u osób losowo przydzielonych do grupy otrzymującej inhibitor PCSK9 wyglądały obiecująco.

Pod koniec 2016 r. badanie GLAGOV wykazało, że u 968 osób z chorobą wieńcową (CAD), które zostały losowo przydzielone do leczenia ewolokumabem i statyną lub samą statyną, u osób otrzymujących ewolokumab wystąpił (średnio) 1% zmniejszenie objętości ich blaszek miażdżycowych – całkiem korzystny wynik.

Pierwsze duże badanie zaprojektowane w celu oceny wyników klinicznych inhibitora PCSK9, badanie FOURIER, zostało opublikowane na początku 2017 r. W tym dużym badaniu wzięło udział ponad 27 000 osób z CAD i ponownie przydzielono je losowo do grupy otrzymującej ewolokumab w połączeniu ze statyną w porównaniu z samą statyną. Po średnim czasie obserwacji wynoszącym 22 miesiące, wyniki kliniczne w grupie ewolokumabu uległy istotnej poprawie ze statystycznego punktu widzenia, choć tylko w niewielkim stopniu. W szczególności ryzyko zawału serca zmniejszyło się o 1,5%, ryzyko konieczności inwazyjnego leczenia medycznego również o 1,5%, a ryzyko udaru mózgu o 0,4%. Częstość zgonów nie została znacząco zmniejszona. Chociaż jest prawdopodobne, że skala korzyści klinicznych ulegnie poprawie wraz z dłuższymi okresami obserwacji, udokumentowanie na pewno, że tak jest, zajmie kilka lat więcej.

W listopadzie 2018 r. opublikowano wyniki badań ODYSSEY-OUTCOMES dotyczących alirokumabu: naukowcy ostatecznie stwierdzili, że ryzyko nawrotów zdarzeń sercowo-naczyniowych było niższe wśród osób, które otrzymywały alirokumab niż wśród osób, które otrzymywały placebo.

Skutki uboczne z inhibitorami PCSK9

W badaniach klinicznych z inhibitorami PCSK9 większość pacjentów miała przynajmniej pewne skutki uboczne — głównie reakcje skórne w miejscu wstrzyknięcia, ale działania niepożądane obejmowały również ból mięśni (podobny do mięśniowych skutków ubocznych statyn) i problemy neuropoznawcze (w szczególności amnezja). i zaburzenia pamięci). W początkowych badaniach ten ostatni efekt uboczny zaobserwowano u około 1 procent pacjentów przydzielonych losowo do inhibitora PCSK9.

Częstość występowania problemów poznawczych, choć niska, wzbudziła pewne ostrzeżenia. W badaniu cząstkowym badania FOURIER nie stwierdzono istotnych różnic w funkcji poznawczej między osobami otrzymującymi ewolokumab plus statynę, w porównaniu z osobami otrzymującymi samą statynę. Pozostaje jednak pytanie, czy obniżanie poziomu cholesterolu przez długi czas może zwiększać ryzyko pogorszenia funkcji poznawczych, bez względu na to, jakie leki są w tym celu stosowane. Ponownie, potrzebne są długoterminowe obserwacje, aby lepiej poradzić sobie z tym ważnym pytaniem.

Inhibitory PCSK9 w perspektywie

Inhibitory PCSK9 mogą rzeczywiście okazać się przełomem w leczeniu cholesterolu i zmniejszaniu ryzyka sercowo-naczyniowego. Jednak pomimo całego entuzjazmu wyrażanego przez wielu kardiologów, powinniśmy na razie zachować właściwą perspektywę.

Po pierwsze, chociaż wyniki leczenia sercowo-naczyniowego po zastosowaniu tych nowych leków wydają się być znacznie lepsze (w stosunkowo krótkoterminowych badaniach), skala dotychczasowej poprawy nie jest bardzo duża. Niezbędna będzie długoterminowa obserwacja, aby naprawdę zobaczyć, jakie korzyści przynoszą te leki – a w szczególności, czy ostatecznie zapewnią one długoterminową śmiertelność.

Po drugie, podobnie jak wszystkie nowoczesne „leki projektowane” (leki dostosowane do konkretnego celu molekularnego), inhibitory PCSK9 są nadal drogie. Ich stosowanie, przynajmniej w pierwszych latach, prawie na pewno będzie ograniczone do osób z bardzo wysokim ryzykiem, których ryzyka nie można znacząco zmniejszyć za pomocą statyn – na przykład osób z rodzinną hipercholesterolemią.

Po trzecie, chociaż mówi się o tych lekach jako o substytutach terapii statynami, powinniśmy uważnie zauważyć, że w dotychczasowych badaniach klinicznych stosowano je oprócz statyn, a nie zamiast statyn. Tak więc w rzeczywistości nie mamy danych klinicznych, które mogłyby nam powiedzieć, czy mogą one okazać się opłacalnymi substytutami statyn.

Po czwarte, chociaż dotychczasowy profil bezpieczeństwa leków PCSK9 wygląda obiecująco, pozostają otwarte pytania; w szczególności, czy doprowadzanie cholesterolu do bardzo niskiego poziomu przez długi czas może przynajmniej częściowo przynieść efekt przeciwny do zamierzonego, zwłaszcza w odniesieniu do funkcji poznawczych.

Inhibitory PCSK9 to nowa klasa leków obniżających poziom cholesterolu, które są bardzo skuteczne w obniżaniu poziomu cholesterolu, przynajmniej w połączeniu ze statynami. Okazały się bardzo pomocne u osób z trudnym do leczenia cholesterolem, a dzięki najnowszym badaniom klinicznym nie ma już niepewności co do tego, jak dobrze i jak bardzo poprawiają wyniki kliniczne.