Co to jest inhibitor proteazy?

Inhibitory proteazy (PI) to klasa leków przeciwwirusowych HIV (AVR), które rozkładają białka strukturalne niezbędne do składania i morfogenezy cząstek wirusa. Proteaza jest enzymem potrzebnym do rozbicia większych cząsteczek wirusa na mniejsze używane do wytworzenia pełnoprawnej cząsteczki wirusa HIV. Ten etap tworzenia cząstek wirusowych jest niezbędny do replikacji. Blokując ten krok, wirus nie może się replikować. Jeśli inhibitory proteazy są stosowane w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi, cząsteczki wirusa HIV mogą zostać zredukowane do niewykrywalnych poziomów, które:

• Zapobiega progresji choroby
• Ogranicza objawy
• Utrzymuje układ odpornościowy w stanie nienaruszonym

Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) zatwierdziła 26 leków w sześciu klasach leków do leczenia HIV. Każdy rodzaj leku działa w inny sposób. Chociaż nie ma lekarstwa na HIV, stosowanie inhibitorów proteazy w połączeniu z innymi AVR pomogło w opanowaniu choroby.

Jak działają inhibitory proteazy

Proteaza jest niezbędnym elementem dojrzewania wirusa w cyklu życiowym wirusa HIV. Inhibitory proteazy (PI) blokują aktywność enzymu proteazy, którego wirus HIV używa do przycinania większych białek wirusowych w mniejsze wymagane do złożenia nowych cząstek wirusa. Nierozszczepione cząstki są niedojrzałe i nie są w stanie infekować nowych komórek.

Specyficzną proteazą, która jest blokowana, jest proteaza HIV-1, która tnie poliproteinę Gag i Gag-Pol w dziewięciu różnych miejscach przetwarzania, aby wytworzyć dojrzałe, aktywne białka. Inhibitory proteazy blokują proteazę HIV-1, zajmując miejsce aktywne białka, uniemożliwiając mu przyłączenie się do miejsc przetwarzania większego białka, które chce rozciąć na dojrzałe cząstki wirusa.

Rodzaje inhibitorów proteazy

Spośród 26 leków zatwierdzonych przez FDA do leczenia HIV, 10 to inhibitory proteazy.
Inhibitory proteazy zwykle kończą się na -avir. Istnieją dwie klasy inhibitorów proteazy: inhibitory pierwszej generacji i drugiej generacji. Do inhibitorów proteazy pierwszej generacji należą:

• Indynawir
• Ritonawir
• Nelfinawir
• Sakwinawir

Wirus HIV rozwinął mutacje, aby uniknąć działania tych inhibitorów proteazy, co skłoniło naukowców do stworzenia nowej klasy leków, które mogłyby leczyć przypadki oporności na HIV.

Te inhibitory proteazy drugiej generacji – które są obecnie szeroko i powszechnie stosowane w skojarzonej terapii AVR – obejmują:

• Atazanawir, który może być sprzedawany pod nazwą Reyataz lub Evotaz, jeśli jest przepisywany w tabletkach złożonych.
• Darunawir, który może być sprzedawany pod nazwą Prezista lub Rezolsta i Symtuza, jeśli jest przepisywany w tabletkach złożonych.
• Lopinawir, który jest dostępny tylko w tabletce złożonej Kaletra.

Pełna lista dziesięciu zatwierdzonych przez FDA inhibitorów proteazy to:

• Sakwinawir: nazwa ogólna, Invirase i FDA zatwierdzone 6 grudnia 1995 r.

• Ritonavir: nazwa ogólna, Norvir i FDA zatwierdzone 1 marca 1996 r.

• Indinavir: nazwa ogólna, Crixivan i FDA zatwierdzone 1 marca 1996 r.

• Nelfinawir: nazwa ogólna, Viracept i FDa zatwierdzone 30 kwietnia 2003 r.

• Amprenavir: nazwa ogólna, Agenerase i FDA zatwierdzone 15 kwietnia 1999 r.

• Lopinawir: Powszechnie spotykany w połączeniu z rytonawirem jako lek generyczny, Kaletra FDA zatwierdziła 15 września 2000 r.

• Atazanavir: nazwa ogólna, Reyataz i FDA zatwierdzone 20 czerwca 2003 r.

• Fosamprenawir: nazwa ogólna, Lexiva i FDA zatwierdzone 20 października 2003 r.

• Typranawir: nazwa ogólna, Aptivus i FDA zatwierdzone 22 czerwca 2005 r.

• Darunavir: nazwa ogólna, Prezista i FDA zatwierdzone 23 czerwca 2006 r.

Skutki uboczne

Z wielu powodów zaprzestano stosowania inhibitorów proteazy jako pojedynczego leczenia, w tym większej skuteczności w ramach leczenia skojarzonego i działań niepożądanych. Większości inhibitorów towarzyszą działania niepożądane przy długotrwałym leczeniu; najbardziej znaczącym jest stan zwany zespołem metabolicznym wywołanym przez inhibitor proteazy HIV, który powoduje:

• Nieprawidłowości w dystrybucji tłuszczu w organizmie (dyslipidemia i lipodystrofia)
• Insulinooporność
• Zwiększone ryzyko rozwoju choroby sercowo-naczyniowej lub naczyń mózgowych

Inne skutki uboczne obejmują:

• Mdłości
• Wymioty
• Biegunka
• Podwyższony poziom cukru we krwi.
• Podwyższony poziom cholesterolu lub trójglicerydów
• Wysypka
• Problemy z wątrobą

Chociaż skutki uboczne są bardziej prawdopodobne w przypadku dłuższego stosowania lub stosowania inhibitorów proteazy pierwszej generacji, mogą wystąpić w dowolnym momencie i z dowolną klasą leku. Jeśli wystąpią jakiekolwiek skutki uboczne, natychmiast skonsultuj się z lekarzem.

Inhibitory proteazy nie powinny być przyjmowane, jeśli wystąpią reakcje alergiczne i należy je przyjmować ostrożnie, jeśli masz chorobę wątroby, hemofilię lub cukrzycę.

Inhibitory proteazy mogą również wpływać na niektóre leki, takie jak:

• Rozrzedzacze krwi
• Leki przeciwdrgawkowe (przeciwdrgawkowe)
• Antydepresanty
• Leki przeciwlękowe
• Beta-blokery
• Leki zobojętniające sok żołądkowy
• Niektóre antybiotyki
• Leki na cukrzycę
• Środki przeciwgrzybicze
• Przeciwpłytkowe
• Leki nasercowe

Należy zauważyć, że stosowanie preparatu Aptivus jest przeciwwskazane w przypadku współistnienia zakażenia HBV lub HCV.

Interakcje leków

Inhibitory proteazy mają wiele interakcji lekowych, które mogą zwiększać lub zmniejszać ich skuteczność lub skuteczność innego leku. Ilość PI w naszej krwi musi mieścić się w wąskim oknie terapeutycznym, aby działała zgodnie z przeznaczeniem.

Kiedy poziom PI spada we krwi, jest mniej skuteczny, ale jeśli wzrasta we krwi, PI może nie działać zgodnie z oczekiwaniami lub pozostawać we krwi zbyt długo, zwiększając ryzyko interakcji z innymi lekami w twoim systemie.

Skuteczność wielu inhibitorów proteazy opiera się na sposobie jej metabolizmu przez organizm. Inhibitory proteazy należy zawsze rozpoczynać pod nadzorem lekarza.

Zalecenia dotyczące postępowania z daną interakcją lekową mogą się różnić w zależności od tego, czy nowy lek ARV jest rozpoczynany u chorego na stałym schemacie leczenia skojarzonego, czy też nowy lek towarzyszący rozpoczyna się u chorego na stabilnym schemacie ARV.

Należy zauważyć, że wielkość i zakres interakcji leków PI są trudne do przewidzenia, szczególnie u osób przyjmujących wiele leków, więc Twój lekarz może opracować spersonalizowany schemat leczenia, który będzie dla Ciebie najlepszy.

Ta tabela zawiera informacje na temat niektórych z częstszych interakcji między inhibitorami proteazy a lekami innymi niż ARV.