Nowotwory powodujące wzrost poziomu kalcytoniny

Kalcytonina to hormon peptydowy składający się z 32 aminokwasów, wytwarzany głównie przez komórki C parafolikularne (zwane również komórkami C) tarczycy. Jego rola fizjologiczna u ludzi jest stosunkowo ograniczona w porównaniu z innymi hormonami regulującymi stężenie wapnia, takimi jak hormon przytarczyc (PTH) i witamina D. Kalcytonina obniża stężenie wapnia we krwi poprzez hamowanie resorpcji kości za pośrednictwem osteoklastów oraz pobudzanie wydalania wapnia przez nerki.

U zdrowych osób dorosłych stężenie kalcytoniny w surowicy jest zazwyczaj bardzo niskie:

• Kobiety: zazwyczaj <5 pg/ml
• Mężczyźni: zazwyczaj <8–10 pg/ml
• Dzieci i noworodki: naturalnie wyższe niż u dorosłych.

Utrzymujące się podwyższenie stężenia kalcytoniny jest ważnym markerem biochemicznym kilku chorób, w szczególności raka rdzeniastego tarczycy (MTC). Jednak również inne nowotwory mogą powodować wzrost stężenia kalcytoniny poprzez ektopową produkcję hormonu lub różnicowanie neuroendokrynne.

W jaki sposób nowotwory podnoszą poziom kalcytoniny

Nowotwory podnoszą poziom kalcytoniny poprzez dwa główne mechanizmy.

1. Pochodzenie z komórek C wytwarzających kalcytoninę

Niektóre nowotwory powstają bezpośrednio z komórek C tarczycy, które w normalnych warunkach syntetyzują kalcytoninę.

Przykłady obejmują:

• Rak rdzeniasty tarczycy
• Hiperplazja komórek C (zmiana przednowotworowa).

Nowotwory te zazwyczaj wytwarzają niezwykle wysokie stężenia kalcytoniny.

2. Ektopowa produkcja kalcytoniny

Wiele nowotworów neuroendokrynnych nabywa zdolność do ekspresji genu CALCA, który w normalnych warunkach koduje kalcytoninę w komórkach C tarczycy. Nowotwory te wytwarzają kalcytoninę, mimo że powstają poza tarczycą.

Przykłady obejmują:

• Drobnokomórkowy rak płuca
• Guzy rakowiakowe płuc
• Guzy neuroendokrynne trzustki.

Poziomy kalcytoniny są zazwyczaj niższe niż w przypadku raka rdzeniastym tarczycy (MTC), ale czasami mogą osiągać bardzo wysokie wartości.

Nowotwory powodujące wzrost poziomu kalcytoniny

1. Rak rdzeniasty tarczycy (MTC)

Rak rdzeniasty tarczycy jest najważniejszą i najczęstszą złośliwą przyczyną znacznego podwyższenia stężenia kalcytoniny. Stanowi on około 2–5% wszystkich przypadków raka tarczycy.

W przeciwieństwie do raka brodawkowatego lub pęcherzykowego tarczycy, MTC rozwija się z parafolikularnych komórek typu C tarczycy, które w stanie fizjologicznym syntetyzują kalcytoninę.

MTC rozwija się w wyniku złośliwej transformacji komórek typu C.

Główne przyczyny to:

• Mutacje sporadyczne (około 75%)
• Dziedziczne mutacje genu RET (około 25%)
• Wielogruczołowa neoplazja endokrynna typu 2 (MEN2A)
• MEN2B
• Rodzinny rak rdzeniasty tarczycy.

Ponieważ każda komórka nowotworowa pochodzi z komórki C wytwarzającej kalcytoninę, guz nadal wytwarza kalcytoninę.

Wraz ze wzrostem obciążenia nowotworowego wzrasta liczba komórek nowotworowych, co prowadzi do zwiększonego wydzielania kalcytoniny i wyższych stężeń kalcytoniny we krwi.

Stężenie kalcytoniny wykazuje bardzo dobrą korelację z całkowitą masą guza.

Prawie wszystkie klinicznie istotne przypadki raka rdzeniastego tarczycy (MTC) charakteryzują się wysokim poziomem kalcytoniny. Badania wykazują, że u ponad 95% pacjentów poziom kalcytoniny jest podwyższony jeszcze przed wykonaniem jakichkolwiek badań, a u niemal wszystkich pacjentów poziom ten jest podwyższony po przeprowadzeniu testu stymulacyjnego. W zaawansowanym stadium choroby około 98% do 100% przypadków charakteryzuje się znacznie podwyższonymi stężeniami kalcytoniny. Ze względu na wysoką czułość kalcytonina jest uważana za najbardziej wiarygodny marker nowotworowy służący do wykrywania i monitorowania MTC.

Typowe stężenia kalcytoniny w surowicy wynoszą:

U niektórych pacjentów stężenie kalcytoniny przekracza 50 000 pg/mL.

2. Drobnokomórkowy rak płuca (SCLC)

Drobnokomórkowy rak płuca to wysoce złośliwy rak neuroendokrynny, który zazwyczaj rozwija się u osób intensywnie palących.

Główne przyczyny tego nowotworu to:

• palenie papierosów
• mutacje genu TP53
• utrata genu RB1
• niestabilność genomowa.

Rak drobnokomórkowy płuc (SCLC) powstaje z komórek neuroendokrynnych płuc. Te złośliwe komórki mogą aktywować geny odpowiedzialne za produkcję hormonów peptydowych, w tym:

• kalcytoniny
• ACTH
• ADH
• peptydu uwalniającego gastrynę.

Wśród pacjentów z SCLC około 10–30% ma podwyższony poziom kalcytoniny, a tylko u niewielkiej mniejszości występują znacznie podwyższone stężenia.

U tych pacjentów najczęściej zgłaszany zakres stężenia kalcytoniny wynosi 20–300 pg/ml; sporadycznie odnotowuje się zakres 500–2000 pg/ml. Zakres przekraczający kilka tysięcy pg/ml występuje rzadko.

3. Guzki rakowiakowe płuc

Guzki rakowiakowe płuc to dobrze zróżnicowane nowotwory neuroendokrynne wywodzące się z komórek neuroendokrynnych oskrzeli. Klasyfikuje się je jako rakowiaki typowe i rakowiaki atypowe.

Guzy rakowiakowe płuc powstają w wyniku proliferacji komórek neuroendokrynnych wywołanej nabytymi zmianami genetycznymi. Większość guzów występuje sporadycznie, choć niewielka część jest związana z zespołami dziedzicznymi, takimi jak MEN1.

Komórki neuroendokrynne oskrzeli mogą wykazywać ekspresję hormonów peptydowych. Niektóre guzy aktywują ekspresję genu kalcytoniny i wydzielają kalcytoninę.

Wydzielanie kalcytoniny jest jednak rzadkością. Opublikowane badania sugerują, że jedynie w 5–15% przypadków występuje podwyższone stężenie kalcytoniny.

U tych pacjentów stężenie kalcytoniny wynosi zazwyczaj 20–300 pg/ml, sporadycznie 500–1500 pg/ml. W rzadkich przypadkach poziom kalcytoniny przekracza 2 000 pg/ml.

4. Nowotwory neuroendokrynne trzustki (PanNET)

Guzy neuroendokrynne trzustki powstają z komórek endokrynnych trzustki. Większość tych guzów wytwarza hormony, takie jak insulina, glukagon, gastryna lub peptyd jelitowy o działaniu naczyniowym (VIP), a niektóre wytwarzają również kalcytoninę.

Guzy te powstają w wyniku nabytych mutacji wpływających na szlaki wzrostu komórek. Część z nich występuje w ramach zaburzeń dziedzicznych, takich jak MEN1.

Komórki guzów neuroendokrynnych mogą wykazywać nieprawidłową ekspresję genu CALCA i syntetyzować kalcytoninę. Niektóre guzy wytwarzają jednocześnie wiele hormonów peptydowych.

Wytwarzanie kalcytoniny jest jednak rzadkie: około 5% nowotworów neuroendokrynnych trzustki wytwarza kalcytoninę o znaczeniu klinicznym. W takich przypadkach stężenie kalcytoniny wynosi zazwyczaj 50–500 pg/ml. Niektóre guzy z przerzutami powodują wzrost poziomu kalcytoniny do 1 000–5 000 pg/ml.

5. Guzy neuroendokrynne przewodu pokarmowego

Guzy te powstają z komórek neuroendokrynnych w całym przewodzie pokarmowym. Lokalizowane są m.in. w żołądku, jelicie cienkim, wyrostku robaczkowym, okrężnicy i odbytnicy.

W 1–5% wszystkich przypadków guzy neuroendokrynne przewodu pokarmowego mogą wytwarzać kalcytoninę. Stężenie kalcytoniny wynosi zazwyczaj 20–300 pg/ml, sporadycznie przekracza 1000 pg/ml.

6. Guz chromochłonny

Guz chromochłonny nadnerczy to nowotwór neuroendokrynny wywodzący się z komórek chromafinowych rdzenia nadnerczy.

Nowotwory te zazwyczaj wydzielają katecholaminy, ale w rzadkich przypadkach niektóre z nich wytwarzają kalcytoninę.

7. Inne rodzaje nowotworów

W rzadkich przypadkach odnotowano podwyższony poziom kalcytoniny u osób z rakiem piersi, rakiem prostaty, rakiem nerkowokomórkowym, rakiem jajnika, rakiem szyjki macicy lub nowotworami neuroendokrynnymi grasicy.

W takich przypadkach poziom kalcytoniny wynosi zazwyczaj 20–200 pg/ml.