Dziedziczne i nabyte mutacje genów: różnice w raku

Różnica między dziedzicznymi (w linii zarodkowej) a nabytymi (somatycznymi) mutacjami genów w raku może prowadzić do wielu nieporozumień. Jest to szczególnie prawdziwe, jeśli słyszysz o testach genetycznych pod kątem genetycznej predyspozycji do raka w tym samym czasie, gdy słyszysz o testach genetycznych na mutacje, które mogą być wyleczone w już obecnym raku.

Mutacje somatyczne to te, które są nabyte w procesie tworzenia się raka i nie są obecne przy urodzeniu. Nie mogą być przekazywane dzieciom i są obecne tylko w komórkach dotkniętych chorobą nowotworową. Obecnie dostępne są terapie celowane dla wielu mutacji genów występujących w guzach, które często mogą kontrolować wzrost raka (przynajmniej przez pewien czas).

Natomiast mutacje linii zarodkowej są dziedziczone po matce lub ojcu i zwiększają ryzyko zachorowania na raka. To powiedziawszy, nakładają się one na siebie, co powoduje dalsze zamieszanie. Przyjrzymy się dokładnie, czym jest mutacja genu, cechom mutacji dziedzicznych i nabytych i podamy przykłady, które możesz znać.

Mutacje genów i rak

Mutacje genów są ważne w rozwoju raka, ponieważ to nagromadzenie mutacji (uszkodzenie DNA) powoduje powstawanie raka. Geny to segmenty DNA, a te segmenty z kolei stanowią plan produkcji białek.

Nie wszystkie mutacje genów zwiększają ryzyko zachorowania na raka, ale raczej mutacje w genach odpowiedzialnych za wzrost komórek (mutacje sterowników) mogą prowadzić do rozwoju choroby. Niektóre mutacje są szkodliwe, niektóre nie powodują żadnych zmian, a niektóre są rzeczywiście korzystne.

Geny mogą zostać uszkodzone na wiele sposobów. Interpretowany kod stanowią zasady tworzące szkielet DNA (adenina, guanina, cytozyna i tymina). Każda sekwencja trzech zasad jest powiązana z określonym aminokwasem. Z kolei białka tworzą łańcuchy aminokwasów.

Upraszczając, mutacje mogą obejmować substytucję, delecję, addycję lub rearanżację par zasad. W niektórych przypadkach części dwóch chromosomów mogą być zamienione (translokacja).

Rodzaje mutacji genów i raka

Istnieją dwa podstawowe typy genów zaangażowanych w rozwój raka:

Onkogeny: Protoonkogeny to geny normalnie obecne w organizmie, które kodują wzrost komórek, przy czym większość z tych genów jest „aktywna” głównie podczas rozwoju. Po zmutowaniu protoonkogeny są przekształcane w onkogeny, geny, które kodują białka, które napędzają wzrost komórek w późniejszym życiu, kiedy zwykle byłyby uśpione. Przykładem onkogenu jest gen HER2, który jest obecny w znacznie zwiększonej liczbie w około 25% guzów raka piersi, a także niektórych guzów raka płuc.

Geny supresorowe nowotworu: geny supresorowe nowotworu kodują białka, które zasadniczo mają działanie przeciwnowotworowe. Kiedy geny są uszkodzone (patrz poniżej), białka te mogą albo naprawić uszkodzenie, albo doprowadzić do śmierci uszkodzonej komórki (aby nie mogła dalej rosnąć i stać się nowotworem złośliwym). Nie każdy, kto jest narażony na działanie czynników rakotwórczych, zachoruje na raka, a obecność genów supresorowych nowotworów jest jednym z powodów, dla których tak się dzieje. Przykłady genów supresorowych nowotworów obejmują geny BRCA i gen p53.

Jak powstają mutacje genów

Geny i chromosomy mogą zostać uszkodzone na wiele różnych sposobów. Mogą ulec uszkodzeniu bezpośrednio, na przykład przez promieniowanie, lub pośrednio. Substancje, które mogą powodować te mutacje, określane są jako czynniki rakotwórcze.

Podczas gdy czynniki rakotwórcze mogą powodować mutacje, które rozpoczynają proces powstawania raka (indukcję), inne substancje, które same nie są rakotwórcze, mogą prowadzić do progresji (promotory). Przykładem jest rola nikotyny w raku. Sama nikotyna nie wydaje się być induktorem raka, ale może promować rozwój raka po ekspozycji na inne czynniki rakotwórcze.

Mutacje występują również powszechnie ze względu na prawidłowy wzrost i metabolizm organizmu. Za każdym razem, gdy komórka się dzieli, istnieje szansa, że ​​wystąpi błąd.

Epigenetyka

Istnieją również zmiany niestrukturalne, które wydają się być ważne w przypadku raka. Dziedzina epigenetyki zajmuje się zmianami w ekspresji genów, które nie są związane ze zmianami strukturalnymi (takimi jak metylacja DNA, modyfikacja histonów i interferencja RNA). W tym przypadku „litery”, które tworzą interpretowany kod, pozostają niezmienione, ale gen może być zasadniczo włączony lub wyłączony. Zachęcającym punktem, który wypłynął z tych badań, jest to, że zmiany epigenetyczne (w przeciwieństwie do zmian strukturalnych) w DNA mogą czasami być odwracalne.

Wraz z postępem nauki o genomice raka prawdopodobnie dowiemy się znacznie więcej o poszczególnych czynnikach rakotwórczych, które prowadzą do raka. Już w niektórych przypadkach znaleziono „podpis genetyczny” guza, który sugeruje konkretny czynnik ryzyka. Na przykład niektóre mutacje są częstsze u osób palących, u których rozwinął się rak płuc, podczas gdy inne mutacje są często obserwowane u osób, które nigdy nie paliły, u których rozwinęła się choroba.

Somatyczne (nabyte) mutacje genów w raku

Mutacje genów somatycznych to te, które są nabywane po urodzeniu (lub przynajmniej po zapłodnieniu, ponieważ niektóre mogą wystąpić podczas rozwoju płodu w macicy). Są obecne tylko w komórkach, które stają się nowotworem złośliwym, a nie we wszystkich tkankach organizmu. Mutacje somatyczne, które pojawiają się na wczesnym etapie rozwoju, mogą wpływać na większą liczbę komórek (mozaicyzm).

Mutacje somatyczne są często określane jako mutacje kierowcy, ponieważ napędzają wzrost raka. W ostatnich latach opracowano szereg leków ukierunkowanych na te mutacje, aby kontrolować wzrost raka. W przypadku wykrycia mutacji somatycznej, dla której opracowano terapię celowaną, określa się ją jako mutację wykonalną. Dziedzina medycyny znana jako medycyna precyzyjna jest wynikiem takich leków, które są przeznaczone do określonych mutacji genów w komórkach nowotworowych.

Możesz usłyszeć termin „zmiany genomowe”, gdy mówisz o tych terapiach, ponieważ nie wszystkie zmiany są mutacjami per se. Na przykład niektóre zmiany genetyczne polegają na rearanżacjach i nie tylko.

Zarodkowe (dziedziczne) mutacje genów w raku

Mutacje linii zarodkowej to te, które są dziedziczone po matce lub ojcu i są obecne w momencie poczęcia. Termin „linia zarodkowa” wynika z mutacji występujących w jajeczkach i plemnikach, które nazywane są „komórkami zarodkowymi”. Te mutacje występują we wszystkich komórkach ciała i pozostają przez całe życie.

Czasami mutacja pojawia się w momencie poczęcia (mutacje sporadyczne), tak że nie jest dziedziczona po matce lub ojcu, ale może być przekazana potomstwu.

Mutacje linii zarodkowej mogą być „dominujące” lub „recesywne”. W chorobach autosomalnych dominujących jeden z rodziców ma normalną kopię genu i kopię zmutowaną; istnieje 50-50 szans, że dziecko odziedziczy mutację i będzie zagrożone chorobą. W chorobach autosomalnych recesywnych do wywołania choroby wymagane są dwie kopie zmutowanego genu. Każdy rodzic ma jeden normalny gen i jeden zmutowany gen; tylko jedno na czworo dzieci odziedziczy zmutowany gen od obojga rodziców i dlatego będzie zagrożone chorobą.

Mutacje linii zarodkowej różnią się także „penetracją”. Penetracja genu odnosi się do odsetka osób, które są nosicielami określonego wariantu genu, który będzie wyrażał „cechę”. Nie każdy, kto jest nosicielem mutacji BRCA lub jednej z innych mutacji genów, które zwiększają ryzyko raka piersi, zachoruje na raka piersi z powodu „niepełnej penetracji”.

Oprócz różnic w penetracji z określoną mutacją genu, istnieje również różnica w penetracji przez mutacje genów, które zwiększają ryzyko raka. W przypadku niektórych mutacji ryzyko raka może wynosić 80%, podczas gdy w przypadku innych ryzyko może wzrosnąć tylko nieznacznie.

Specyficzny typ mutacji genów, taki jak mutacje BRCA2, może zwiększać ryzyko wielu różnych nowotworów. (W rzeczywistości istnieje wiele sposobów na zmutowanie genu BRCA2).

Kiedy nowotwory rozwijają się z powodu mutacji zarodkowych, są uważane za raki dziedziczne, a uważa się, że mutacje zarodkowe są odpowiedzialne za 5% do 20% nowotworów.

Termin „rak rodzinny” może być używany, gdy dana osoba ma znaną mutację genetyczną, która zwiększa ryzyko, lub gdy podejrzewa się mutację lub inną zmianę na podstawie grupowania nowotworów w rodzinie, ale obecne badania nie są w stanie zidentyfikować mutacji. Nauka o genetyce raka szybko się rozwija, ale pod wieloma względami wciąż jest w powijakach. Jest prawdopodobne, że nasza wiedza na temat raka dziedzicznego/rodzinnego znacznie wzrośnie w najbliższej przyszłości.

Badania asocjacyjne całego genomu (GWAS) również mogą być odkrywcze. W niektórych przypadkach może to być kombinacja genów, w tym genów obecnych w znacznej części populacji, która powoduje zwiększone ryzyko. GWAS przygląda się całemu genomowi osób z daną cechą (taką jak rak) i porównuje go z osobami bez tej cechy (takimi jak rak), aby poszukać różnic w DNA (polimorfizmy pojedynczego nukleotydu). Już te badania wykazały, że stan, który wcześniej uważano za w dużej mierze środowiskowy (zwyrodnienie plamki żółtej z wiekiem), w rzeczywistości ma bardzo silny składnik genetyczny.

Nakładanie się i zamieszanie

Mutacje dziedziczne i nabyte mogą nakładać się na siebie, co może prowadzić do znacznego zamieszania.

Specyficzne mutacje mogą być somatyczne lub zarodkowe

Niektóre mutacje genów mogą być dziedziczne lub nabyte. Na przykład większość mutacji genu p53 ma charakter somatyczny lub rozwija się w wieku dorosłym. Znacznie rzadziej mutacje p53 mogą być dziedziczone i powodują zespół znany jako zespół Li-Fraumeni.

Nie wszystkie mutacje, na które można celować, są somatyczne (nabyte)

Mutacje EGFR w raku płuca są zwykle mutacjami somatycznymi nabytymi w procesie rozwoju nowotworu. U niektórych osób leczonych inhibitorami EGFR rozwija się mutacja oporności znana jako T790M. Ta „wtórna” mutacja umożliwia komórkom rakowym ominięcie zablokowanego szlaku i ponowny wzrost.

Jednak gdy mutacje T790M zostaną znalezione u osób, które nie były leczone inhibitorami EGFR, mogą one reprezentować mutacje zarodkowe, a osoby, które mają mutacje zarodkowe T790M i nigdy nie paliły, są bardziej narażone na rozwój raka płuc niż osoby bez mutacji, które paliły .

Wpływ mutacji zarodkowych na leczenie

Nawet jeśli mutacje somatyczne są obecne w guzie, obecność mutacji w linii zarodkowej może wpływać na leczenie. Na przykład niektóre terapie (inhibitory PARP) mogą mieć stosunkowo niewielkie zastosowanie wśród osób z rakiem przerzutowym, ale mogą być skuteczne u osób z mutacjami BRCA.

Interakcja dziedzicznych i somatycznych mutacji genów

Dodając dalsze zamieszanie, uważa się, że dziedziczne i somatyczne mutacje genów mogą wchodzić w interakcje w rozwoju raka (karcynogeneza), a także w jego progresji.

Testy genetyczne a testy genomowe z rakiem piersi

Testy genetyczne w przypadku raka piersi były szczególnie mylące i obecnie są czasami określane jako testy genetyczne (w przypadku poszukiwania mutacji dziedzicznych) lub testy genomowe (w przypadku wyszukiwania mutacji nabytych, takich jak określenie, czy określone mutacje są obecne w nowotwór piersi, który zwiększa ryzyko nawrotu, a zatem sugerowałby, że należy zastosować chemioterapię).

Poznanie różnic między dziedzicznymi i nabytymi mutacjami genów jest mylące, ale bardzo ważne. Jeśli masz ukochaną osobę, której powiedziano, że ma mutację genu w guzie, możesz się bać, że możesz być zagrożony. Warto wiedzieć, że większość z tych mutacji nie jest dziedziczna i dlatego nie zwiększa ryzyka. Z drugiej strony świadomość mutacji germinalnych daje ludziom możliwość poddania się badaniom genetycznym, gdy jest to właściwe. W niektórych przypadkach można następnie podjąć działania w celu zmniejszenia ryzyka. Ludzie, którzy mają mutację w linii zarodkowej i mają nadzieję na zmniejszenie ryzyka zachorowania na raka, są obecnie określani jako osoby, które przeżyły (przeżycie predyspozycji do raka).