Mutacje genu BRCA2 i ryzyko raka u mężczyzn i kobiet

Wiele osób zdaje sobie sprawę, że mutacje genu BRCA2 są związane ze zwiększonym ryzykiem raka piersi, ale mutacje te są również powiązane z rakiem jajnika, rakiem trzustki, rakiem prostaty, rakiem płuc i białaczką.

Chociaż mutacje BRCA2 są często powiązane z mutacjami BRCA1, istnieje wiele ważnych różnic. Te dwie mutacje wiążą się z różnymi zagrożeniami dla raka piersi i jajnika, a także są związane z różnymi nowotworami w innych częściach ciała, w tym rakiem trzustki.

Zrozumienie różnic w tych mutacjach jest również ważne dla zrozumienia historii twojej rodziny. Twój lekarz może być bardziej zaniepokojony, jeśli masz jednego bliskiego krewnego, który miał raka piersi i jednego, który miał raka trzustki, niż gdybyś miał dwóch z rakiem piersi. Rak trzustki jest mniej powszechny niż rak piersi, a gdy występuje w połączeniu z rakiem piersi, podnosi flagę sugerującą, że może być obecna mutacja BRCA1 lub BRCA2.

Przyjrzyjmy się, jak dokładnie mutacja BRCA2 może zwiększać ryzyko zachorowania na raka, nowotwory związane z tą mutacją, kogo należy zbadać, oraz dostępne opcje, aby zmniejszyć ryzyko zachorowania na raka lub przynajmniej wykryć te nowotwory tak wcześnie, jak to możliwe.

Definicja

Szybki przegląd genetyki może ułatwić zrozumienie mutacji BRCA. Nasze DNA składa się z 46 chromosomów, 23 od naszych ojców i 23 od naszych matek. Geny to fragmenty DNA znajdujące się w chromosomach, które kodują określone funkcje. Są jak plan, którego organizm używa do wytwarzania białek. Białka te pełnią następnie szereg funkcji, od hemoglobiny wiążącej tlen w celu ochrony przed rakiem.

Mutacje to obszary uszkodzonych genów. Kiedy gen lub plan jest uszkodzony, może powstać nieprawidłowe białko, które nie działa jak normalne białko. Istnieje wiele różnych rodzajów mutacji BRCA. „Kod” w genach składa się z szeregu liter (znanych jako zasady). Seria tych liter mówi twojemu ciału, aby umieścił różne aminokwasy w celu wytworzenia białka. Nierzadko zasada jest usuwana (mutacje delecyjne), czasami dodaje się jedną, a czasami kilka zasad ulega przegrupowaniu.

Jak powstaje rak

Gen BRCA jest specyficznym genem zwanym genem supresorowym guza, który ma wzór białek, które pomagają chronić nas przed rozwojem raka.

Uszkodzenia (mutacje i inne zmiany genetyczne) występują w DNA naszych komórek każdego dnia. W większości przypadków białka (takie jak te kodowane w genach supresorowych nowotworów BRCA) naprawiają uszkodzenia lub eliminują nieprawidłową komórkę, zanim przejdzie ona przez proces przekształcania się w raka. Jednak w przypadku mutacji BRCA2 to białko jest nieprawidłowe, więc ten konkretny rodzaj naprawy nie występuje (białka BRCA naprawiają przerwy w dwuniciowym DNA).

Rozpowszechnienie

Posiadanie mutacji BRCA jest stosunkowo rzadkie. Mutacje BRCA1 występują u około 0,2% populacji lub 1 na 500 osób.

Mutacje BRCA1 są bardziej powszechne w przypadku żydowskiego dziedzictwa aszkenazyjskiego, podczas gdy mutacje BRCA2 są bardziej zmienne.

Kogo należy przetestować?

Obecnie nie zaleca się wykonywania testów BRCA2 w populacji ogólnej. Zamiast tego osoby, które mają historię raka w rodzinie lub w rodzinie, mogą chcieć rozważyć przeprowadzenie testów, jeśli stwierdzony wzorzec i rodzaje raka sugerują, że mutacja może być obecna. Osoby, które mogą chcieć rozważyć badanie BRCA to:

• Osoby, u których zdiagnozowano raka piersi w młodym wieku (na przykład poniżej 50 roku życia) lub potrójnie ujemnego raka piersi zdiagnozowanego przed 60 rokiem życia
• Osoby, u których zdiagnozowano raka jajnika
• Osoby, u których zdiagnozowano raka piersi w dowolnym wieku, ale mają krewnych, którzy mieli raka piersi w młodym wieku, raka jajnika lub raka trzustki
• Osoby, które mają krewnego, który miał raka piersi u mężczyzn
• Osoby, które mają krewną chorą na raka jajnika
• Osoby, które mają co najmniej dwóch krewnych, którzy mieli raka piersi w młodym wieku
• Osoby pochodzenia żydowskiego aszkenazyjskiego, które w każdym wieku miały raka piersi, jajnika lub trzustki
• Osoby, które mają krewnego, u którego zdiagnozowano mutację BRCA

Należy zauważyć, że istnieje wiele mutacji genów innych niż BRCA, które zwiększają ryzyko raka piersi (mutacje BRCA są odpowiedzialne tylko za 9% do 29% dziedzicznych raków piersi), a badanie wielu z tych mutacji może być brane pod uwagę także.

Raki spowodowane mutacją

Posiadanie mutacji BRCA2 różni się od mutacji BRCA1 (o której miała Angelina Jolie io której często się mówi) i zwiększa ryzyko kilku różnych typów raka. W chwili obecnej jednak nasza wiedza wciąż się powiększa i z czasem może się to zmienić. Nowotwory, które są częstsze u osób z mutacjami BRCA2 obejmują:

• Rak piersi: Rak piersi spowodowany mutacją BRCA stanowi od 20% do 25% dziedzicznych raków piersi. Kobiety z mutacją BRCA2 mają 45% szans zachorowania na raka piersi w wieku 70 lat (nieco mniej niż z mutacją BRCA1). Mężczyźni z mutacją BRCA1 mają również 1% ryzyko raka piersi i 6% ryzyko z mutacją BRCA2. Kobiety i mężczyźni z mutacją BRCA również mają tendencję do rozwoju raka piersi w młodszym wieku.

• Rak jajnika: Kobiety z mutacją BRCA2 mają od 11% do 17% szans zachorowania na raka jajnika w wieku 70 lat (również nieco mniej niż z mutacją BRCA1). Kobiety z mutacją BRCA2 mają tendencję do rozwoju raka jajnika w młodszym wieku niż kobiety bez mutacji.

• Rak prostaty: Mężczyźni z mutacjami BRCA1 i BRCA2 są od 4,5 do 8,3 razy bardziej narażeni na rozwój raka prostaty. U osób z mutacjami BRCA2 (w przeciwieństwie do BRCA1) często rozwija się agresywny rak prostaty, a 5-letnie przeżycie wynosi około 50% (w porównaniu do 99% 5-letniego przeżycia w populacji ogólnej).

• Rak trzustki: Zwiększa się również ryzyko raka trzustki. W przypadku osób, u których rozwinął się rak trzustki, w jednym z przeglądów stwierdzono, że chociaż przeżycie osób z mutacjami BRCA2 było niższe niż osób, u których rozwinął się sporadyczny rak trzustki, osoby z mutacjami radziły sobie znacznie lepiej z chemioterapią niż nosiciele bez mutacji.

• Białaczka: Wydaje się, że osoby z mutacjami BRCA1 nie mają zwiększonego ryzyka białaczki. Ryzyko wydaje się być podwyższone u kobiet z mutacjami BRCA2, które przeszły chemioterapię z powodu raka piersi.

Osoby, które odziedziczyły dwie kopie zmutowanego genu BRCA2, oprócz powyższych nowotworów, są bardziej narażone na rozwój guzów litych w dzieciństwie i ostrej białaczki szpikowej.

Wytyczne dotyczące badań przesiewowych zalecają wszystkim osobom wykonanie kolonoskopii przesiewowej (lub porównywalnych badań) w wieku 50 lat.

Obniżenie ryzyka śmierci

Istnieją dwa różne podejścia do leczenia osób z mutacjami BRCA2, z których oba mają na celu zmniejszenie prawdopodobieństwa śmierci osoby z powodu jednego z nowotworów ryzyka:

• Wczesne wykrywanie: Wczesne wykrywanie to proces polegający na próbie znalezienia nowotworu, który uformował się na jak najwcześniejszym etapie. W przypadku wielu nowotworów wiemy, że przeżycie jest wyższe, gdy zostanie wykryte we wczesnym stadium (na przykład stadium 1 lub stadium 2) niż w przypadku wykrycia na późniejszym etapie (takim jak stadium 4). Przy wczesnym wykrywaniu celem jest wykrycie raka, zanim w przeciwnym razie wywołałby objawy, które doprowadziłyby do jego odkrycia. Nie mamy metod wykrywania wszystkich nowotworów na tych wczesnych etapach, a testy, które posiadamy, nie są doskonałe. Na przykład, pomimo prawidłowego wykonania mammografii, u niektórych kobiet wkrótce potem zostaje zdiagnozowany rak piersi.

• Redukcja ryzyka: Strategie redukcji ryzyka mają na celu przede wszystkim zmniejszenie ryzyka rozwoju raka. Mają na celu zapobieganie występowaniu raka. Metody redukcji mogą obejmować zabieg chirurgiczny lub leki (chemoprewencja).

Większość podejść do genetycznej predyspozycji do raka obejmuje badania przesiewowe lub zmniejszenie ryzyka, ale jest jeden test, który może wykonać obie te czynności. Kolonoskopię można wykorzystać do wykrycia raka okrężnicy w najwcześniejszych stadiach. Może być również stosowany w celu zmniejszenia ryzyka zachorowania na raka, jeśli przedrakowy polip zostanie znaleziony i usunięty, zanim stanie się złośliwy.

Badania przesiewowe i leczenie

Nie mamy opcji badań przesiewowych ani leczenia dla wszystkich nowotworów związanych z mutacjami BRCA2. Na wczesnym etapie procesu określania, które metody badań przesiewowych i leczenia są najlepsze, ważne jest, aby mieć pracownika służby zdrowia, który ma doświadczenie w opiece nad nosicielami mutacji BRCA. Spójrzmy na opcje według typu raka.

Rak piersi

• Badania przesiewowe dla kobiet: W zależności od mutacji i historii rodziny, badania przesiewowe zwykle rozpoczyna się w wieku znacznie młodszym niż w przypadku osób bez mutacji. Badania przesiewowe mogą obejmować mammografię, MRI piersi i USG. Mammogramy są mniej dokładne u młodszych kobiet ze względu na gęstość ich piersi, a rezonans magnetyczny zwykle wykonuje się oprócz mammografii.

• Badania przesiewowe dla mężczyzn: Ponieważ rak piersi występuje rzadko u mężczyzn, a mutacje BRCA są związane z mniejszą liczbą przypadków raka piersi, rutynowe badania przesiewowe nie są zalecane. W przypadku mężczyzn, którzy mieli raka piersi, zgodnie z wytycznymi Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej 2020, należy im oferować coroczną mammografię zdrowej piersi jako narzędzie do badań przesiewowych (nie MRI piersi, jak w przypadku kobiet).

• Chemoprewencja: Leki znane jako selektywne modulatory receptora estrogenowego (SERMS) mogą zmniejszyć ryzyko zachorowania na raka piersi nawet o 50%. Dostępne leki obejmują tamoksyfen i Evista (raloksyfen).

• Chirurgia: obustronna mastektomia znacznie zmniejsza ryzyko zachorowania na raka piersi. Czas operacji zależy jednak od wielu czynników, w tym planów reprodukcyjnych kobiety i chęci karmienia piersią.

Rak jajnika

• Badania przesiewowe: Obecnie nie dysponujemy zadowalającą metodą badań przesiewowych w kierunku raka jajnika. Pracownicy służby zdrowia mogą rozważyć takie badania, jak USG przezpochwowe, badania kliniczne i CA-125, ale nie wiemy jeszcze, czy takie badania przesiewowe poprawiają przeżycie.

• Chemoprewencja: stosowanie tabletek antykoncepcyjnych może zmniejszyć ryzyko raka jajnika nawet o 50% przy długotrwałym stosowaniu.

• Chirurgia: Usunięcie jajników i jajowodów (wycięcie jajnika) może zmniejszyć ryzyko raka jajnika. Podobnie jak w przypadku raka piersi po mastektomii, niektóre kobiety mogą nadal zachorować na raka jajnika, ale jest on znacznie rzadszy.

Rak prostaty

• Obecne badania przesiewowe w kierunku raka prostaty są pełne kontrowersji, w tym dotyczących badania PSA. Dla tych, którzy są nosicielami mutacji BRCA2, ważna jest współpraca z urologiem, który jest zaznajomiony z bardziej agresywną chorobą występującą u mężczyzn z tymi mutacjami. Aktualne wytyczne dla populacji ogólnej nie powinny być przestrzegane w przypadku mężczyzn z mutacjami BRCA2. American Cancer Society sugeruje coroczne badanie PSA i badanie cyfrowe rozpoczynające się w wieku 40 lat dla mężczyzn, którzy mają wyższe ryzyko.

Rak trzustki

• Nie mamy jasnych wytycznych dotyczących badań przesiewowych w kierunku raka trzustki, chociaż badania sugerują, że u odpowiednich pacjentów (powyżej 50, a może 60 lat) badania przesiewowe mogą być korzystne.

Osoby z mutacją BRCA mają zwiększone ryzyko zachorowania na kilka rodzajów raka, ale posiadanie jednej z tych mutacji nie oznacza, że ​​zachorujesz na raka. Obecnie testy genetyczne w kierunku genu BRCA są zalecane tylko dla tych, którzy mają historię osobistą lub rodzinną, która sugeruje, że mutacja może być obecna.