Nowy lek przeciwparkinsonowski, safinamid

W marcu 2017 r. FDA zatwierdziła safinamid (Xadago) do użytku klinicznego w Stanach Zjednoczonych. Safinamid to pierwszy nowy lek zatwierdzony przez FDA do leczenia choroby Parkinsona od ponad 10 lat. Jest to forma leczenia wspomagającego lub dodatkowego, stosowana w połączeniu z lewodopą.

Wyjaśnienie choroby Parkinsona

Choroba Parkinsona to zaburzenie ruchu, które stopniowo postępuje i zwykle zaczyna się około 60 roku życia. Objawy to drżenie, sztywność, spowolnienie ruchu i słaba równowaga. Ta choroba ostatecznie powoduje trudności w chodzeniu, mówieniu i innych rutynowych czynnościach życia codziennego. W Stanach Zjednoczonych każdego roku chorobę Parkinsona diagnozuje się u około 50 000 osób.KątKąt

Chociaż nie ma lekarstwa na chorobę Parkinsona, istnieją metody leczenia, które pomagają w radzeniu sobie z objawami, w tym:

• lewodopa
• agoniści dopaminy (np. apomorfina, bromokryptyna, ropinirol i pramipeksol)
• inhibitory monoaminooksydazy lub inhibitory MAO-B (np. selegelina i rasagalina)
• inhibitory katecholo-O-metylotransferazy (COMT) (np. entakapon i tolkapon)
• amantadyna
• leki antycholinergiczne, takie jak Artane i Cogentin (zazwyczaj podawane młodszym osobom, u których drżenie jest głównym objawem)

Niestety nie ma terapii, które spowalniają lub zatrzymują postęp choroby Parkinsona.

Lewodopa jest najsilniejszym i najbardziej znaczącym lekiem stosowanym w leczeniu choroby Parkinsona; jednak jego działanie ma tendencję do zanikania z czasem i może prowadzić do negatywnych skutków ubocznych, w tym dyskinezy.

Leki, w tym inhibitory COMT, agoniści dopaminy i leki niedopaminergiczne, takie jak leki antycholinergiczne i amantadyna, mogą być stosowane jako alternatywa dla lewodopy, oprócz lewodopy lub w połączeniu ze sobą.

U osób z zaawansowaną chorobą Parkinsona, gdy leki zawodzą, można rozważyć głęboką stymulację mózgu (operację mózgu) w celu złagodzenia objawów.

Zazwyczaj leki są zarezerwowane dla osób, których objawy stały się na tyle poważne, że przeszkadzają w codziennych czynnościach. Lewodopa jest zwykle lekiem z wyboru u osób w wieku 65 lat i starszych, których styl życia jest poważnie zagrożony. Osoby w wieku poniżej 65 lat mogą być leczone agonistą dopaminy.

Leki rozpoczyna się od najniższej skutecznej dawki, a leczenie jest zazwyczaj opóźniane tak długo, jak to możliwe. Jednak badania wspierające przewodnią zasadę „zacznij od niskiego poziomu i idź powoli” z dawkami lewodopy są mieszane. Według autora Petera Jennera:

„Wprowadzenie L-Dopa [levodopa] u osób z dłuższym czasem trwania choroby lub w dużych dawkach może skutkować skróceniem okresu dobrego efektu zanim pojawią się powikłania ruchowe. Niedawno wykazano, że utrzymywanie dawki L-dopa poniżej 400 mg na dzień we wczesnej chP zmniejsza ryzyko wywołania dyskinezy”.

Jenner zauważa jednak, co następuje:

„Wykazano również, że wczesne stosowanie L-dopa jest najskuteczniejszym sposobem leczenia objawów motorycznych i nie wpływa na długoterminowe ryzyko dyskinezy”.

Zaprawdę, takie sprzeczne dowody podkreślają, jak mało wiemy o patologii i leczeniu choroby Parkinsona.

Jak to działa?

U osób z chorobą Parkinsona mózg nie wytwarza wystarczającej ilości neuroprzekaźnika zwanego dopaminą. Komórki wytwarzające dopaminę umierają lub ulegają uszkodzeniu. Dopamina jest niezbędna do prawidłowej kontroli motorycznej i ruchu.

W szczególności dopamina przekazuje sygnały w mózgu, które są zaangażowane w płynne, celowe ruchy, takie jak jedzenie, pisanie i pisanie. Podobnie jak selegelina i rasagalina, safinamid jest rodzajem inhibitora MAO-B, który zapobiega rozkładowi dopaminy, a tym samym zwiększa jej poziom w mózgu.

Warto zauważyć, że safinamid moduluje również uwalnianie glutaminianu; jednak specyficzny wpływ tego działania na działanie terapeutyczne leku nie jest znany.

W przeciwieństwie do innych inhibitorów MAO-B, które można przepisywać samodzielnie osobom z chorobą Parkinsona we wczesnym stadium, safinamid jest przeznaczony do stosowania w połączeniu z innymi rodzajami leków przeciwparkinsonowskich w późniejszym stadium choroby, w szczególności z lewodopą oraz agonistami dopaminy. .

Kiedy ludzie po raz pierwszy rozpoczynają leczenie objawów choroby Parkinsona, leki zwykle działają całkiem dobrze, a objawy są kontrolowane przez cały dzień. Jednak w okresie od pięciu do dziesięciu lat skuteczność konwencjonalnych leków na chorobę Parkinsona słabnie u wielu osób, a kontrola objawów staje się trudniejsza do złagodzenia.

W szczególności u osób ze średnim i późnym stadium choroby Parkinsona zaczynają pojawiać się fluktuacje motoryczne lub mimowolne ruchy mięśni (dyskineza i zamarzanie).

Dyskineza jest najbardziej widoczna u osób przyjmujących lewodopę i jest niepożądanym efektem leczenia farmakologicznego. Wystąpienie dyskinezy źle wróży rokowaniu i powinno być opóźnione tak długo, jak to możliwe. Co więcej, problemem stają się również objawy niemotoryczne, takie jak demencja, depresja i halucynacje, na które leki dopaminergiczne wpływają w niewielkim stopniu lub w ogóle.

Pacjentów, u których dochodzi do dekompensacji po odpowiednim leczeniu, które trwało przez pewien czas, trudno jest leczyć w sposób zapewniający mobilność i jakość życia.

Innymi słowy, gdy lewodopa również przestaje działać, po części dlatego, że nie rozumiemy patologii tej dekompensacji, trudno jest przywrócić ludziom stabilny poziom wyjściowy i jakość życia doświadczaną wcześniej podczas choroby, gdy lewodopa i inne środki dopaminergiczne pracowali.

Co więcej, nawet jeśli trudności motoryczne zostaną opanowane, problemy niezwiązane z motoryką, takie jak zaburzenia nastroju, zaburzenia snu i demencja, stają się kłopotliwe dla osób z późnym stadium choroby Parkinsona.

Niestety nie możemy przewidzieć, u których osób z późnym stadium choroby Parkinsona wystąpią fluktuacje i powikłania ruchowe. Ogólnie uważa się, że czas trwania choroby, stadium choroby, długość leczenia lewodopą, dawki lewodopy, płeć i masa ciała odgrywają rolę w ostatecznej dekompensacji.

W godzinach i poza godzinami

„Czas włączenia” odnosi się do okresów, w których leki działają odpowiednio, a objawy choroby Parkinsona są kontrolowane.

„Czas wyłączenia” odnosi się do okresów, w których leki przestają działać i ponownie pojawiają się objawy choroby Parkinsona, takie jak drżenie, sztywność i trudności w chodzeniu.

Dodanie safinamidu do schematów leczenia osób z zaawansowaną chorobą Parkinsona przyjmujących lewodopę zwiększa ilość czasu ON i skraca czas OFF.

Badania kliniczne safinamidu

Wyniki dwóch randomizowanych badań klinicznych rzuciły światło na potencjalne korzyści ze stosowania safinamidu wśród osób z bardziej zaawansowaną chorobą Parkinsona. U tych uczestników zdiagnozowano chorobę Parkinsona po trzech lub pięciu latach.

W pierwszym badaniu klinicznym oceniano 669 uczestników z fluktuacjami ruchowymi.KątUczestnicy ci otrzymywali safinamid jako dodatek do innych leków przeciw parkinsonizmowi lub placebo (bez safinamidu) i inne leki przeciw parkinsonizmowi.

Średni czas ON dla uczestników wynosił od 9,3 do 9,5 godziny. Po sześciu miesiącach testowania czasy ON wzrosły w obu zestawach pacjentów; jednak czas ON był o około 30 minut dłuższy u osób przyjmujących safinamid.

Po dwóch latach leczenia średni czas ON pozostał mniej więcej taki sam u osób przyjmujących safinamid, ale zmniejszył się u osób przyjmujących placebo. Tak więc średnio po dwóch latach uczestnicy przyjmujący safinamid wraz z lewodopą oraz innymi lekami przeciwparkinsonowskimi doświadczyli około jednej godziny skutecznego leczenia objawów choroby Parkinsona.

Warto zauważyć, że safinamid skrócił czas wyłączenia o około 35 minut. Pamiętaj, że czasy OFF odnoszą się do okresów, w których leki przeciw parkinsonizmowi przestają działać, a objawy, takie jak drżenie, ponownie się nasilają.

Oprócz wydłużenia czasu włączenia i skrócenia czasu wyłączenia, safinamid poprawił również ruch (ocenę motoryczną) u osób, które go przyjmują. Co więcej, w wyższych dawkach safinamid pomagał również w codziennych czynnościach i jakości życia.

Podobnie wyniki z drugiego badania, w którym wzięło udział 549 uczestników, sugerują wydłużenie czasu ON o około godzinę u osób przyjmujących safinamid w porównaniu z osobami przyjmującymi placebo, a także skrócenie czasu OFF. Dodatkowo zaobserwowano poprawę w zakresie funkcjonowania i jakości życia.KątKąt

Negatywne skutki uboczne safinamidu

Z powodu negatywnych skutków ubocznych 3,7% uczestników przyjmujących safinamid zrezygnowało z badań klinicznych w porównaniu z 2,4% osób przyjmujących placebo.KątKąt

Częste działania niepożądane obserwowane podczas tych badań klinicznych obejmowały:

• szarpane lub fragmentaryczne ruchy (tj. dyskinezy)
• spada
• mdłości
• bezsenność

Spośród tych objawów dyskineza była około dwa razy częstsza u osób przyjmujących safinamid w porównaniu z osobami, które go nie przyjmowały (tj. przyjmującymi placebo).

Do mniej powszechnych, ale bardziej poważnych działań niepożądanych należą:

• pogorszenie wysokiego ciśnienia krwi
• halucynacje wzrokowe i zachowania psychotyczne
• zasypianie w ciągu dnia
• zespół serotoninowy (w przypadku stosowania z inhibitorami MAO, lekami przeciwdepresyjnymi i opioidami)
• problemy z kontrolą impulsów lub kompulsywnym zachowaniem (pomyśl OCD)
• gorączka i dezorientacja
• problemy z siatkówką

Oto kilka leków, których nie powinieneś brać, jeśli bierzesz również safinamid:

• niektóre leki przeciwdepresyjne (inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny, tricykliczne i tetracykliczne)
• cyklobenzapryna
• dekstromorfan (występujący w niektórych lekach na kaszel)
• opioidy
• ziele dziurawca

Chociaż osoby z zaburzeniami czynności nerek mogą przyjmować safinamid, osoby z poważnymi problemami z wątrobą nie powinny przyjmować tego leku.

Dolna linia

Safinamid jest najbardziej użyteczny u osób ze średnim i późnym stadium choroby Parkinsona, którzy doświadczają fluktuacji ruchowych (tj. dyskinezy) i spadku skuteczności ich leków (tj. czasów wyłączenia). Safinamid może być lepszą terapią dodaną do podstawowego leczenia lewodopą niż inne terapie dodatkowe, w tym inne inhibitory MAO-B, a także inhibitory COMT. Safinamid można również stosować w połączeniu z lewodopą i innymi lekami przeciw parkinsonizmowi. Safinamid nie jest stosowany samodzielnie.

Najczęstszym negatywnym skutkiem ubocznym safinamidu jest dyskineza lub wzrost mimowolnych ruchów. Osoby z poważnymi problemami z wątrobą lub przyjmujące niektóre leki przeciwdepresyjne lub inne leki nie powinny przyjmować safinamidu.