Zrozumienie zaburzeń cyklu mocznikowego

Zaburzenia cyklu mocznikowego to grupa powiązanych zaburzeń genetycznych, które mogą powodować poważne objawy neurologiczne w pierwszych dniach życia. W lżejszych przypadkach objawy pojawiają się później w dzieciństwie lub w wieku dorosłym. Nasilenie jest różne, częściowo w zależności od dokładnej mutacji genetycznej. Te rzadkie i zagrażające życiu stany często powodują długotrwałe uszkodzenie mózgu i niepełnosprawność intelektualną. Jednak w ostatnich latach diagnostyka i leczenie tych schorzeń uległy poprawie.

Cykl mocznikowy

Chemia cyklu mocznikowego może być dość onieśmielająca. Główną ideą jest jednak to, że cykl mocznikowy jest wieloetapowym procesem biochemicznym, który organizm wykorzystuje do pozbycia się niektórych produktów przemiany materii. Organizm regularnie musi rozkładać białka. Mogą one pochodzić z nadmiaru białka przyjmowanego z pożywieniem lub jako białko ze starych komórek organizmu, które wymagają wymiany.

Kiedy białka są rozkładane w organizmie, tworzą substancję odpadową zwaną amoniakiem. Problem z amoniakiem polega na tym, że jest on dość toksyczny i trudno go bezpiecznie wydalić. Tak więc organizm ma proces zwany cyklem mocznikowym, który przekształca amoniak w mniej toksyczną substancję chemiczną o nazwie mocznik. Ma to miejsce głównie w wątrobie. Tutaj różne wyspecjalizowane białka katalizują szereg reakcji, które ostatecznie prowadzą do powstania mocznika. Stamtąd mocznik jest uwalniany do krwiobiegu. W końcu przemieszcza się do nerek, gdzie z moczem uchodzi z organizmu.

Zaburzenia cyklu mocznikowego

Zaburzenia cyklu mocznikowego powstają, gdy jedno z białek pomocniczych potrzebnych w tym procesie nie działa zbyt dobrze. Problem może dotyczyć enzymu lub specjalnego białka, które transportuje materiały do ​​i z mniejszych części komórki. Dzieje się tak z powodu dziedzicznej wady genetycznej.

W zaburzeniu cyklu mocznikowego amoniak zaczyna gromadzić się w organizmie do poziomu toksycznego, ponieważ nie można go normalnie usunąć w cyklu mocznikowym. Prowadzi to do objawów tych zaburzeń.

Uważa się, że zaburzenia cyklu mocznikowego dotyczą mniej więcej jednego na 35 000 niemowląt. Jednak liczba ta jest prawdopodobnie wyższa, jeśli weźmie się pod uwagę częściowe wady. Zaburzenia cyklu mocznikowego należą do większej kategorii chorób zwanych wrodzonymi wadami metabolizmu.

Rodzaje

Dziedziczne defekty w którymkolwiek z poniższych białek mogą powodować zaburzenia cyklu mocznikowego:

• Syntetaza fosforanu karbamoilu I (CPS1)
• Transkarbamylaza ornityny (OTC)
• Syntetaza kwasu argininobursztynowego (ASS1)
• Liaza kwasu argininobursztynowego (ASL)
• Syntetaza N-acetyloglutaminianowa (NAGS)
• Arginaza (ARG1)
• Translokaza ornityny (ORNT1)
• Cytryna

Najczęstszym typem jest niedobór transkarbamylazy ornityny (OTC).

W niektórych przypadkach jedno z tych białek może mieć pewną aktywność, ale może być znacznie mniej skuteczne niż normalnie. W innych przypadkach białko może w ogóle nie działać. Ma to wpływ na nasilenie objawów danej osoby.

Objawy

Zaburzenia cyklu mocznikowego powodują najczęściej objawy wpływające na mózg i układ nerwowy. Konkretne objawy i nasilenie zaburzeń cyklu mocznikowego różnią się w zależności od nasilenia defektu genetycznego i konkretnego zaangażowanego enzymu. Niektórzy ludzie mają białka, które w ogóle nie działają lub działają bardzo słabo. Osoba z jednym z tych typów defektów w pierwszych pięciu białkach będzie miała poważniejsze objawy zaburzenia cyklu mocznikowego. Obejmuje to CPS1, OTC, ASS1, ASL i NAGS.

U osób z poważnymi defektami cyklu mocznikowego amoniak zaczyna gromadzić się w organizmie już w okresie noworodkowym. Te niemowlęta wydają się normalne po urodzeniu, ale wkrótce zaczynają chorować. W pierwszych dniach życia u tych niemowląt zaczyna pojawiać się obrzęk mózgu (obrzęk mózgu). Jest to dość niebezpieczne, ponieważ wywiera nacisk na część mózgu zwaną pniem mózgu. Objawy mogą bardzo szybko stać się poważne. Mogą to być:

• Wymioty i brak jedzenia
• Niska temperatura ciała
• Większe niż normalne spanie
• Oddychanie za wolno lub za szybko
• Napady padaczkowe
• Nieprawidłowa sztywność mięśni (zwana neurologiczną postawą)
• Niewydolność narządów
• Śpiączka
• Zarzymanie oddechu
• Śmierć

Osoby, których wady genetyczne nie są tak poważne, zwykle nie mają objawów do miesięcy lub lat po urodzeniu. U tych osób poziom amoniaku nie jest tak wysoki, więc objawy nie są tak poważne. Osoby te mogą po raz pierwszy zauważyć objawy w późniejszym życiu. Czasami te objawy są subtelne i przewlekłe. Na przykład przewlekłe objawy mogą obejmować:

• migrenowe bóle głowy
• Upośledzenie intelektualne
• Problemy z wątrobą
• Drżenie lub problemy z równowagą
• Problemy ze snem
• Objawy psychiatryczne (takie jak zmiany nastroju, nadpobudliwość, agresywność)
• Delikatne włosy (szczególnie dla ASL)

Niektóre rodzaje stresu mogą pogorszyć te objawy lub wywołać nowe. Dzieje się tak, gdy poziom amoniaku staje się dodatkowo podwyższony. Na przykład dowolny z poniższych objawów może wywołać objawy:

• Choroba
• Operacja
• Przedłużony post
• Ekstremalne ćwiczenia
• Rodząc

Te stresory mogą wywołać niebezpieczny obrzęk mózgu i dodatkowe objawy, takie jak:

• Utrata apetytu
• Wymioty
• Letarg
• Złudzenia i halucynacje
• Napady padaczkowe
• Śpiączka i niewydolność narządów

Diagnoza

Diagnoza rozpoczyna się od dokładnego wywiadu lekarskiego i badania fizykalnego. Obejmuje to pytania dotyczące historii rodziny, w tym zgonów niemowląt i problemów neurologicznych lub psychiatrycznych w rodzinie. Twój lekarz będzie chciał w pełni zrozumieć objawy i wszystkie potencjalne oznaki choroby. Jednak testy medyczne są również potrzebne do zdiagnozowania zaburzenia cyklu mocznikowego.

Za każdym razem, gdy dana osoba ma niewyjaśnione objawy neurologiczne lub psychiatryczne, świadczeniodawcy muszą wziąć pod uwagę możliwość podwyższonego poziomu amoniaku (zwanego hiperamonemią). Niemowlęta z takimi objawami powinny być szybko przebadane pod kątem tego. Hiperamonemia jest bardzo ważną oznaką potencjalnego zaburzenia cyklu mocznikowego, chociaż może być spowodowana innymi problemami, takimi jak niewydolność wątroby lub inne zaburzenia genetyczne. Na początku zaburzenie cyklu mocznikowego może być mylone z sepsą, przytłaczającą reakcją organizmu na jakąś infekcję. Jednak w zaburzeniu cyklu mocznikowego taka infekcja nie występuje. Wiele innych badań krwi może być również wykorzystanych do zdiagnozowania zaburzenia cyklu mocznikowego.

Aby potwierdzić diagnozę zaburzenia cyklu mocznikowego, potrzebne są badania genetyczne. Można to wykorzystać do udowodnienia, że ​​występuje zaburzenie cyklu mocznikowego, a także do zidentyfikowania konkretnego typu zaburzenia. Niektóre z zaburzeń cyklu mocznikowego są uwzględnione w standardowych testach przesiewowych noworodków, które wszystkie niemowlęta otrzymują po urodzeniu, więc na tej podstawie może pojawić się diagnoza. Jednak nie wszystkie zaburzenia cyklu mocznikowego są sprawdzane w tych testach.

Bardzo ważne jest, aby diagnoza odbyła się tak szybko, jak to możliwe. Dzieje się tak, ponieważ niemowlęta, które mają wyższy i dłuższy poziom ekspozycji na amoniak, doświadczają poważniejszych uszkodzeń mózgu.

Leczenie

Kiedy po raz pierwszy wykryte zostanie zaburzenie cyklu mocznikowego, bardzo ważne jest zmniejszenie ilości amoniaku w organizmie. Aby szybko zmniejszyć ilość amoniaku we krwi, potrzebna jest jakaś forma dializy. Konkretny rodzaj stosowanej dializy może się różnić w zależności od wieku pacjenta, stopnia zaawansowania choroby, dostępności i innych czynników. Najszybszą metodą może być pompa ECMO (pozaustrojowa pompa natleniania błonowego) stosowana z aparatem do hemodializy.

Istnieje również kilka zabiegów, które można zastosować w celu zwiększenia wydalania amoniaku. Można je podawać w wyższych dawkach podczas kryzysu i w mniejszych dawkach jako terapia podtrzymująca. Jednym z takich potencjalnych leków jest benzoesan sodu.

W zależności od konkretnego rodzaju zaburzenia cyklu, inne terapie również mogą przynieść korzyści. Na przykład karbamyloglutaminian może być bardzo skuteczny w leczeniu zaburzenia cyklu mocznikowego typu NAGS. Aminokwas L-arginina jest kolejnym przykładem terapii, która jest korzystna w niektórych typach zaburzeń cyklu mocznikowego.

Leczenie często obejmuje również dogłębne wsparcie żywieniowe. Może być konieczne radykalne zmniejszenie ilości spożywanego białka przez ograniczony czas. W dłuższej perspektywie pacjenci będą musieli przestrzegać diety niskobiałkowej. Mogą również potrzebować specyficznej suplementacji określonymi aminokwasami, witaminami i minerałami.

Przeszczep wątroby jest również opcją dla niektórych osób z zaburzeniami cyklu mocznikowego. Może to potencjalnie całkowicie wyleczyć stan. Jednak żadne trwałe uszkodzenie mózgu, które już wystąpiło, nie może zostać odwrócone za pomocą przeszczepu wątroby.

Osoby z zaburzeniami cyklu mocznikowego muszą spotkać się z ekspertem medycznym mającym doświadczenie w leczeniu i leczeniu tych schorzeń, takim jak pracownik służby zdrowia specjalizujący się w genetycznych chorobach metabolicznych.

Prognozy i zarządzanie

Niestety niektóre niemowlęta z ciężkimi zaburzeniami cyklu mocznikowego nie przeżywają pierwszych tygodni życia. Jednak dzięki szybkiej diagnozie i lepszym terapiom zaburzeń cyklu mocznikowego przeżywalność dotkniętych nimi niemowląt znacznie się poprawiła.

Duży odsetek niemowląt będzie miał opóźnienia rozwojowe i upośledzenie umysłowe. O ile nie nastąpi przeszczep wątroby, nawracające kryzysy podwyższonego poziomu amoniaku mogą być nadal wywoływane przez chorobę lub inne stresory. Ważne jest, aby opracować plan radzenia sobie z wszelkimi możliwymi wyzwalaczami podwyższonego poziomu amoniaku. Te okresy podwyższonego stężenia amoniaku mogą być krytycznie niebezpieczne dla każdej osoby z zaburzeniem cyklu mocznikowego, nawet jeśli ich choroba jest zwykle dobrze kontrolowana.

Genetyka

Z wyjątkiem OTC, zaburzenia cyklu mocznikowego są dziedziczone w sposób autosomalny recesywny. Oznacza to, że chore niemowlę musi otrzymać chory gen zarówno od matki, jak i od ojca. Jeśli chore dziecko urodziło się z parą, istnieje 25% szans, że ich przyszłe dziecko również będzie miało zaburzenie cyklu mocznikowego.

W przeciwieństwie do postaci zaburzeń cyklu mocznikowego, OTC następuje po dziedziczeniu sprzężonym z chromosomem X. Oznacza to, że dotknięty chorobą gen znajduje się na chromosomie X (z których kobiety mają dwa, a mężczyźni jeden). Z tego powodu OTC występuje częściej u mężczyzn niż u kobiet, a mężczyźni mają zwykle poważniejsze objawy.

Kobiety z jedną dotkniętą kopią genu OTC często nie mają żadnych objawów lub mają bardzo łagodne objawy. Jednak znaczna mniejszość tych kobiet ma epizod podwyższonego stężenia amoniaku w pewnym momencie swojego życia. Kobieta z jednym dotkniętym genem OTC ma 50% szans, że jej potencjalny syn będzie miał zaburzenie cyklu mocznikowego.

Wiele osób uważa, że ​​pomocna jest rozmowa z doradcą genetycznym, jeśli wiedzą, że zaburzenia cyklu mocznikowego stanowią zagrożenie w ich rodzinie. Testy prenatalne są dostępne w przypadku zaburzeń cyklu mocznikowego. W niektórych przypadkach pary mogą zdecydować się na przerwanie ciąży, jeśli u dziecka zdiagnozowano prenatalnie ciężką postać zaburzenia cyklu mocznikowego.

Wiadomość, że Twoje dziecko ma poważną chorobę genetyczną, może być przytłaczające. Pacjenci są często diagnozowani z zaburzeniami cyklu mocznikowego, gdy są bardzo chorzy i wymagają pilnej interwencji medycznej. Wiedz, że nie jesteś sam. Dzięki mediom społecznościowym łatwo jest połączyć się z innymi rodzinami, które doświadczyły czegoś podobnego. Twój zespół medyczny pomoże Ci omówić każdy aspekt procesu decyzyjnego.