9 skutków ubocznych stosowania pirazynamidu (Pyrafat) i sposoby zapobiegania

Pirazynamid (Pyrafat) to antybiotyk stosowany przede wszystkim w leczeniu gruźlicy, zazwyczaj w ramach terapii skojarzonej z innymi lekami przeciwgruźliczymi.

Pyrazinamid działa poprzez zwalczanie uśpionych lub wolno rosnących bakterii, których inne antybiotyki mogą nie być w stanie skutecznie zabić. W organizmie pyrazinamid przekształca się w swoją aktywną formę – kwas pirazynowy, który narusza błonę komórkową bakterii i zakłóca produkcję energii. Działanie to jest szczególnie skuteczne w kwaśnym środowisku, w którym często przetrwają bakterie gruźlicy, np. w zainfekowanych komórkach. Pomagając wyeliminować te oporne bakterie, pirazynamid skraca czas trwania leczenia gruźlicy. Lek ten należy jednak stosować ostrożnie, ponieważ może powodować działania niepożądane, takie jak toksyczne działanie na wątrobę i bóle stawów.

Lek pirazynamid jest również sprzedawany pod nazwami handlowymi Pyrafat, Pyrazinamide Lederle, Rifater lub Zinamide.

Skutki uboczne leku pirazynamid (Pyrafat)

Skutki uboczne pirazynamidu to:

• Hepatotoksyczność (uszkodzenie wątroby wywołane przez lek)
• Hiperurykemia i dna moczanowa
• Nudności, wymioty i utrata apetytu
• Bóle stawów
• Wysypka skórna i nadwrażliwość na światło
• Trombocytopenia (niska liczba płytek krwi)
• Niedokrwistość syderoblastyczna
• Dysuria (bolesne oddawanie moczu) i trudności w oddawaniu moczu
• Neuropatia obwodowa.

Następnie wyjaśnimy skutki uboczne i podpowiemy, jak ich uniknąć lub je złagodzić.

1. Hepatotoksyczność (uszkodzenie wątroby wywołane przez lek)

Kwas pirazynowy — aktywny metabolit pirazynamidu — ulega dalszemu przetworzeniu w wątrobie, a jego produkty przemiany materii mogą przeciążać wątroby szlaki detoksykacyjne. Kwas pirazynowy bezpośrednio hamuje funkcję mitochondriów w komórkach wątroby, zakłóca beta-oksydację kwasów tłuszczowych i sprzyja stresowi oksydacyjnemu poprzez wyczerpanie glutationu. Skutkiem tego jest uszkodzenie komórek wątroby, od łagodnego, bezobjawowego podwyższenia poziomu enzymów wątrobowych po ciężką ostrą niewydolność wątroby. Pirazynamid (Pyrafat) przyczynia się do hepatotoksyczności nawet wtedy, gdy jest stosowany razem z izoniazydem i ryfampicyną, które same w sobie są hepatotoksyczne, więc ustalenie, który lek spowodował uszkodzenie w terapii skojarzonej, może być trudne.

Znaczące uszkodzenie wątroby (definiowane jako wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej — enzymu wątrobowego — do ponad trzykrotności górnej granicy normy, któremu towarzyszą objawy) występuje u około 7% osób przyjmujących standardowe schematy leczenia przeciwgruźliczego zawierające pirazynamid. Bezobjawowe podwyższenie aktywności enzymów bez objawów klinicznych występuje u nawet 20% pacjentów. Śmiertelna ostra niewydolność wątroby spowodowana głównie pirazynamidem występuje rzadko, a jej szacowana częstość wynosi mniej niż 0,1%.

Przed rozpoczęciem przyjmowania leku zawierającego pirazynamid lekarz powinien wykonać podstawowe badania czynności wątroby. W trakcie leczenia stężenie enzymów wątrobowych należy monitorować co dwa i co cztery tygodnie, a następnie co miesiąc. Należy całkowicie unikać spożywania alkoholu przez cały okres leczenia, ponieważ alkohol sam w sobie uszkadza wątrobę, a połączenie tych czynników znacznie zwiększa ryzyko. Należy natychmiast zgłaszać lekarzowi następujące objawy ostrzegawcze: zażółcenie skóry lub oczu (żółtaczka), ciemny mocz, jasne stolce, ból w prawej górnej części brzucha, niezwykłe zmęczenie lub nagłe nasilenie nudności. Jeśli poziom enzymów wątrobowych wzrośnie ponad pięciokrotność górnej granicy normy, lekarz zazwyczaj przerywa stosowanie pirazynamidu i wznawia je ostrożnie — lub przechodzi na alternatywny lek — gdy poziom enzymów powróci do normy.

2. Hiperurykemia i dna moczanowa

Kwas pirazynowy konkurencyjnie hamuje wydzielanie kwasu moczowego przez kanalik nerkowy. Nerki normalnie filtrują kwas moczowy z krwi i wydalają go z moczem. Gdy kwas pirazynowy blokuje transporter odpowiedzialny za to wydalanie, kwas moczowy gromadzi się we krwi. Podwyższony poziom kwasu moczowego we krwi — hiperurykemia — może prowadzić do odkładania się kryształów monosodowego moczanu w stawach, powodując bolesne zapalenie stawów znane jako dna moczanowa. Hamowanie wydalania kwasu moczowego występuje praktycznie u każdej osoby przyjmującej lek pirazynamid (Pyrafat).

Poziom kwasu moczowego w surowicy wzrasta powyżej normy u około 60% osób przyjmujących standardowe dawki pirazynamidu. Jest to najczęstsze zaburzenie metaboliczne wywoływane przez pirazynamid. Jednak kliniczna dna — czyli bolesne zapalenie stawów spowodowane odkładaniem się kryształków — występuje tylko u około 3% osób stosujących ten lek. Rozbieżność ta wynika z faktu, że wielu pacjentów toleruje podwyższony poziom kwasu moczowego bez wystąpienia objawów.

Picie dużej ilości wody (co najmniej dwóch litrów dziennie) pomaga rozcieńczyć kwas moczowy we krwi i wspomaga jego wydalanie przez nerki. Należy unikać pokarmów, o których wiadomo, że podnoszą poziom kwasu moczowego, w tym podrobów, skorupiaków, czerwonego mięsa i napojów słodzonych cukrem. Alkohol, a zwłaszcza piwo, samodzielnie podnosi poziom kwasu moczowego i należy go unikać. Jeśli masz już historię dny moczanowej lub kamieni nerkowych, poinformuj o tym lekarza przed rozpoczęciem przyjmowania leków zawierających pirazynamid; lekarz może przepisać allopurynol — lek blokujący produkcję kwasu moczowego — wraz z pirazynamidem jako środek zapobiegawczy lub może wybrać alternatywny schemat leczenia. Jeśli podczas leczenia wystąpi gorący, opuchnięty i bolesny staw, należy niezwłocznie zgłosić się do lekarza; lekarz może potwierdzić odkładanie się kryształów i rozpocząć leczenie lekami przeciwzapalnymi, takimi jak kolchicyna lub niesteroidowe leki przeciwzapalne.

3. Nudności, wymioty i utrata apetytu

Pirazynamid (Pyrafat) bezpośrednio podrażnia przewód pokarmowy i wywołuje nudności poprzez mechanizmy ośrodkowe w pniu mózgu. Lek i jego metabolity powodują również obciążenie metaboliczne wątroby, co może wywołać nudności jako część reakcji przedwstępnej zapalenia wątroby. Utrata apetytu może wynikać zarówno z dolegliwości żołądkowo-jelitowych, jak i ogólnych zaburzeń metabolicznych.

Nudności występują u około 20% osób stosujących lek, a wymioty u około 10%. Znaczna utrata apetytu – na tyle poważna, że wpływa na spożycie kalorii – występuje u około 10% osób stosujących lek. Odsetek ten jest wyższy u osób, które przyjmują dzienną dawkę na czczo, u osób przyjmujących wyższe dawki oraz u tych, które jednocześnie przyjmują lek izoniazyd.

Przyjmowanie pirazynamidu wraz z posiłkiem znacznie zmniejsza dolegliwości żołądkowo-jelitowe u większości osób. Jeśli nudności nie ustępują, lekarz może przepisać krótką kurację lekiem przeciwwymiotnym, takim jak metoklopramid lub ondansetron, aby pomóc pacjentowi przetrwać pierwsze tygodnie leczenia. Przyjmowanie tabletki wieczorem zamiast rano może również zmniejszyć nudności w ciągu dnia. Małe, częste posiłki zamiast dużych posiłków pomagają utrzymać spożycie kalorii, gdy apetyt jest słaby.

4. Bóle stawów

Bóle stawów bez wyraźnej dny moczanowej są częstym objawem podczas przyjmowania leków zawierających pirazynamid i wynikają z dwóch nakładających się na siebie mechanizmów. Hiperurykemia powoduje niewielkie odkładanie się kryształów i podrażnienie błony maziowej, nawet zanim rozwinie się jawna dna moczanowa. Ponadto sam pirazynamid wydaje się wywierać bezpośredni wpływ prozapalny na tkankę maziową, prawdopodobnie poprzez szlaki, w których pośredniczą prostaglandyny, niezależnie od poziomu kwasu moczowego.

Bóle stawów niezwiązane z dną — czyli bóle stawów bez potwierdzonego odkładania się kryształów — występują u około 40% pacjentów przyjmujących schematy leczenia zawierające pirazynamid. Ból zazwyczaj występuje symetrycznie w dużych stawach, szczególnie w kostkach, kolanach, nadgarstkach i barkach.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne, takie jak ibuprofen lub naproksen, skutecznie łagodzą bóle stawów związane z pirazynamidem u większości pacjentów i można je przyjmować regularnie przez cały okres leczenia. Paracetamol (acetaminofen) jest lekiem alternatywnym, jeśli nie można przyjmować niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Picie odpowiedniej ilości wody zmniejsza obciążenie kwasem moczowym, a tym samym zmniejsza udział kwasu moczowego w bólu stawów. Delikatne ćwiczenia ruchowe pozwalają zachować ruchomość stawów. Jeśli bóle stawów są na tyle silne, że zagrażają przestrzeganiu schematu leczenia, należy omówić z lekarzem dostosowanie dawki lub wybór leku alternatywnego.

5. Wysypka skórna i nadwrażliwość na światło

Pirazynamid wywołuje dwie różne reakcje skórne. Pierwsza to uogólniona wysypka nadwrażliwościowa — zazwyczaj plamisto-grudkowa (płaskie czerwone plamy z niewielkimi wypukłościami) — odzwierciedlająca immunologiczną nadwrażliwość na lek lub jego metabolity. Drugą reakcją, bardziej charakterystyczną dla pirazynamidu, jest nadwrażliwość na światło: lek lub jego metabolity pochłaniają promieniowanie ultrafioletowe w skórze, generując reaktywne formy tlenu, które uszkadzają keratynocyty i wywołują wyraźną reakcję oparzenia słonecznego na skórze wystawionej na słońce, nawet po krótkiej, łagodnej ekspozycji na promieniowanie ultrafioletowe. U niektórych pacjentów podczas długotrwałego stosowania pirazynamidu pojawia się czerwono-brązowe przebarwienie odsłoniętej skóry (pigmentacja fotodystrybuowana).

Wysypka skórna występuje u około 3% osób przyjmujących leki zawierające pirazynamid. Reakcje nadwrażliwości na światło — nadmierna reakcja oparzenia słonecznego na obszarach skóry wystawionych na działanie promieniowania słonecznego — występują u około 7% osób, które są narażone na znaczne promieniowanie ultrafioletowe w trakcie leczenia. Zmiany pigmentacji skóry występują u mniejszej grupy pacjentów, głównie u tych, którzy przyjmują duże dawki przez długi czas lub u pacjentów mieszkających w środowiskach o wysokim nasileniu promieniowania ultrafioletowego.

Aby zmniejszyć to działanie niepożądane, należy stosować filtr przeciwsłoneczny o szerokim spektrum działania, nosić odzież ochronną podczas przebywania na zewnątrz oraz unikać ekspozycji na słońce w godzinach największego nasłonecznienia. W przypadku wystąpienia wysypki należy skontaktować się z lekarzem przed zaprzestaniem stosowania leku, ponieważ wysypka może również sygnalizować poważniejszą reakcję nadwrażliwości wymagającą oceny medycznej. Nie należy samodzielnie leczyć wysypki spowodowanej lekiem wyłącznie lekami przeciwhistaminowymi bez konsultacji z lekarzem, ponieważ wysypka może być wczesnym objawem zespołu Stevensa-Johnsona – rzadkiej, ale zagrażającej życiu reakcji skórnej.

6. Trombocytopenia (niska liczba płytek krwi)

Pirazynamid (Pyrafat) może wywołać immunologiczną destrukcję płytek krwi, w której układ odpornościowy wytwarza przeciwciała atakujące płytki krwi po pomyleniu metabolitów pirazynamidu związanych z powierzchnią płytek krwi z obcymi antygenami. Trombocytopenia może również wystąpić w wyniku bezpośredniego zahamowania czynności szpiku kostnego, które zmniejsza produkcję płytek krwi, chociaż mechanizm ten jest rzadszy w przypadku stosowania samego pirazynamidu.

Klinicznie istotna trombocytopenia (liczba płytek krwi na tyle niska, że zwiększa ryzyko krwawienia, zazwyczaj poniżej 100 000 płytek na mikrolitr) występuje u mniej niż 1% osób przyjmujących pirazynamid. Jest to rzadkie, ale ważne działanie niepożądane pirazynamidu. Łagodne obniżenie liczby płytek krwi bez klinicznego krwawienia jest nieco częstsze i obserwuje się je u około 3% osób stosujących pirazynamid.

7. Niedokrwistość sideroblastyczna

Pirazynamid hamuje działanie enzymu syntetazy kwasu delta-aminolewulinowego, który organizm wykorzystuje do syntezy hemu — zawierającego żelazo składnika hemoglobiny. Gdy synteza hemu nie przebiega prawidłowo, żelazo gromadzi się w mitochondriach otaczających jądro rozwijających się czerwonych krwinek, tworząc charakterystyczne „sideroblasty pierścieniowe” widoczne w badaniu szpiku kostnego. Wynikająca z tego niedokrwistość ma charakter hipochromiczny (blade czerwone krwinki) pomimo prawidłowych lub podwyższonych zapasów żelaza, ponieważ problemem nie jest brak żelaza, ale nieprawidłowe wbudowywanie żelaza w hemoglobinę.

Niedokrwistość sideroblastyczna spowodowana pirazynamidem występuje rzadko, a zgłaszana częstość jej występowania wynosi mniej niż 1%. Ten efekt uboczny występuje częściej u pacjentów, którzy otrzymują również izoniazyd (który wyczerpuje zapasy pirydoksyny — witaminy B6 — kofaktora syntezy hemu) lub u których występują podstawowe niedobory żywieniowe.

8. Dysuria i trudności w oddawaniu moczu

Kwas pirazynowy i jego metabolity są wydalane przez nerki w wysokich stężeniach. Metabolity te mogą podrażniać urothelium — wyściółkę dróg moczowych — powodując dysurię (bolesne lub pieczące oddawanie moczu) oraz częste oddawanie moczu. U pacjentów odwodnionych lub z już upośledzoną czynnością nerek stężenie metabolitów w moczu wzrasta, zwiększając prawdopodobieństwo podrażnienia. W rzadkich przypadkach hiperurykemia związana z pirazynamidem przyczynia się do odkładania się kryształów moczanu w drogach moczowych, naśladując lub nasilając objawy ze strony układu moczowego.

Bolesne oddawanie moczu i związane z tym objawy ze strony układu moczowego występują u około 6% osób przyjmujących lek pirazynamid (Pyrafat).

9. Neuropatia obwodowa

U niektórych osób po zażyciu leku zawierającego pirazynamid występuje neuropatia obwodowa — drętwienie lub mrowienie rąk i stóp. Pirazynamid zakłóca metabolizm witaminy B6, zmniejszając dostępność fosforanu pirydoksalu — aktywnej formy witaminy B6 — od której zależy prawidłowe funkcjonowanie nerwów obwodowych.