Co to jest szczepionka na raka?

Szczepionka na raka to szczepionka, która albo leczy istniejącego raka, albo zapobiega rozwojowi raka. Szczepionki, które leczą istniejącego raka, są znane jako terapeutyczne szczepionki przeciwnowotworowe. Niektóre/wiele szczepionek jest „autologicznych”, wytwarzanych z próbek pobranych od pacjenta i specyficznych dla tego pacjenta.

Niektórzy badacze twierdzą, że komórki rakowe rutynowo powstają i są niszczone przez układ odpornościowy (nadzór immunologiczny); i że guzy powstają, gdy układ odpornościowy ich nie niszczy.

Niektóre rodzaje raka, takie jak rak szyjki macicy i rak wątroby, są wywoływane przez wirusy (onkowirusy). Tradycyjne szczepionki przeciwko tym wirusom, takie jak szczepionka HPV i szczepionka przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B, zapobiegają tym typom raka. Inne nowotwory są w pewnym stopniu spowodowane infekcjami bakteryjnymi (np. rak żołądka i stomach Helicobacter pylori). Tradycyjne szczepionki przeciwko bakteriom rakotwórczym (onkobakteriom) nie są dalej omawiane w tym artykule.

Jak działa szczepionka na raka?

Szczepionki przeciwnowotworowe oddzielają białka od komórek nowotworowych i uodparniają pacjentów na te białka jako antygeny, a zatem stymulują układ odpornościowy do zabijania komórek nowotworowych. Trwają badania nad szczepionkami przeciwnowotworowymi w leczeniu raka piersi, raka płuc, raka okrężnicy, raka skóry, raka nerki, raka prostaty i innych nowotworów.

Inną metodą jest wytworzenie odpowiedzi immunologicznej in situ u pacjenta za pomocą wirusów onkolitycznych. Metodę tę zastosowano w leku talimogen laherparepwek, odmianie wirusa opryszczki pospolitej, opracowanej w celu selektywnej replikacji w tkance nowotworowej i ekspresji białka stymulującego układ odpornościowy GM-CSF. Metoda ta wzmacnia przeciwnowotworową odpowiedź immunologiczną na antygeny nowotworowe uwalniane po lizie wirusa i zapewnia szczepionkę specyficzną dla pacjenta.

Badania kliniczne

W badaniu III fazy dotyczącym chłoniaka grudkowego (rodzaj chłoniaka nieziarniczego) badacze stwierdzili, że BiovaxID (średnio) przedłużył remisję o 44,2 miesiąca w porównaniu z 30,6 miesiąca w grupie kontrolnej.

14 kwietnia 2009 r. firma Dendreon Corporation ogłosiła, że ​​ich badanie kliniczne fazy III sipuleucel-T, szczepionki przeciwnowotworowej przeznaczonej do leczenia raka prostaty, wykazało wzrost przeżywalności. Firma ta otrzymała zatwierdzenie amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków (FDA) do stosowania w leczeniu pacjentów z zaawansowanym rakiem prostaty w dniu 29 kwietnia 2010 r.

8 kwietnia 2008 roku firma Antigenics z siedzibą w Nowym Jorku ogłosiła, że ​​uzyskała zgodę na pierwszą terapeutyczną szczepionkę przeciwnowotworową w Rosji. Jest to pierwsze zatwierdzenie przez organ regulacyjny immunoterapii raka. Leczenie, Oncophage, wydłużyło czas przeżycia bez nawrotów o nieco ponad rok, zgodnie z wynikami badania klinicznego III fazy. Zatwierdzenie dotyczy podgrupy pacjentów z rakiem nerki, u których występuje pośrednie ryzyko nawrotu choroby. Firma czeka na zatwierdzenie w USA i UE, ale będzie potrzebować nowej próby do zatwierdzenia przez FDA.

Wstępne wyniki badania III fazy z zastosowaniem talimogenu laherparepwek w czerniaku wykazały istotną odpowiedź guza w porównaniu z podaniem samego GM-CSF.

Zatwierdzone onkoszczepionki

Oncophage został zatwierdzony w Rosji w 2008 roku w leczeniu raka nerki. Ta szczepionka jest sprzedawana przez Antigenics Inc.

Sipuleucel-T, Provenge, został zatwierdzony przez FDA w kwietniu 2010 roku w leczeniu przerzutowego opornego na hormony raka prostaty. Ta szczepionka na raka jest sprzedawana przez Dendreon Corp.

Bacillus Calmette-Guérin (BCG) został zatwierdzony przez FDA w 1990 roku jako szczepionka na raka pęcherza we wczesnym stadium. BCG można podawać dopęcherzowo (bezpośrednio do pęcherza) lub jako adiuwant w innych szczepionkach przeciwnowotworowych.

Porzucone badania

CancerVax (Canvaxin), Genitope Corp (spersonalizowana immunoterapia MyVax) i FavId FavId (Favrille Inc) to przykłady projektów szczepionek przeciwnowotworowych, które zostały zakończone z powodu słabych wyników fazy III i IV.

Pożądane cechy

Szczepionki przeciwnowotworowe mają na celu ukierunkowanie na antygen specyficzny dla nowotworu w odróżnieniu od białek własnych. Wymagany jest wybór odpowiedniego adiuwanta do aktywacji komórek prezentujących antygen w celu stymulowania odpowiedzi immunologicznych. Bacillus Calmette-Guérin, sól na bazie glinu i emulsja wodno-skwalenowo-olejowa są dopuszczone do użytku klinicznego. Skuteczna szczepionka powinna również stymulować długotrwałą pamięć immunologiczną, aby zapobiec nawrotom nowotworu. Niektórzy naukowcy twierdzą, że zarówno wrodzony, jak i adaptacyjny układ odpornościowy muszą być aktywowane, aby osiągnąć całkowitą eliminację guza.

Antygeny nowotworowe

Antygeny nowotworowe podzielono na dwie kategorie: wspólne antygeny nowotworowe; i unikalne antygeny nowotworowe. Wspólne antygeny są wyrażane przez wiele guzów. Unikalne antygeny nowotworowe są wynikiem mutacji wywołanych fizycznymi lub chemicznymi czynnikami rakotwórczymi; są zatem wyrażane tylko przez pojedyncze guzy.

W jednym podejściu szczepionki zawierają całe komórki nowotworowe, chociaż szczepionki te były mniej skuteczne w wywoływaniu odpowiedzi immunologicznych w spontanicznych modelach raka. Zdefiniowane antygeny nowotworowe zmniejszają ryzyko autoimmunizacji, ale ponieważ odpowiedź immunologiczna jest skierowana na pojedynczy epitop, nowotwory mogą uniknąć zniszczenia poprzez wariancję utraty antygenu. Proces zwany „rozprzestrzenianiem epitopów” lub „odpornością prowokowaną” może złagodzić tę słabość, ponieważ czasami odpowiedź immunologiczna na pojedynczy antygen może prowadzić do odporności na inne antygeny tego samego nowotworu.

Na przykład, ponieważ Hsp70 odgrywa ważną rolę w prezentacji antygenów zniszczonych komórek, w tym komórek rakowych, białko to może być stosowane jako skuteczny adiuwant w opracowywaniu szczepionek przeciwnowotworowych.

Hipotetyczne problemy

Szczepionkę przeciwko danemu wirusowi można stosunkowo łatwo stworzyć. Wirus jest obcy dla organizmu i dlatego wytwarza antygeny rozpoznawane przez układ odpornościowy. Co więcej, wirusy zazwyczaj dostarczają tylko kilka wykonalnych wariantów. Natomiast problematyczne było opracowanie szczepionek na wirusy, które stale mutują, takie jak grypa czy HIV. Guz może mieć wiele typów komórek, z których każda ma inny antygen powierzchniowy komórki. Komórki te pochodzą od każdego pacjenta i wykazują niewiele antygenów obcych dla tego osobnika. Z tego powodu układowi odpornościowemu trudno jest odróżnić komórki rakowe od normalnych. Niektórzy naukowcy uważają, że rak nerki i czerniak to dwa nowotwory, w których większość dowodów spontanicznych i skutecznych odpowiedzi immunologicznych, prawdopodobnie dlatego, że często wykazują antygeny oceniane jako obce. Wiele prób opracowania szczepionek na raka jest skierowanych przeciwko tym nowotworom. Jednak sukces Provenge w raku prostaty, chorobie, która nigdy nie ustępuje samoistnie, sugeruje, że nowotwory inne niż czerniak i rak nerki mogą być równie podatne na atak immunologiczny.

Jednak większość badań klinicznych dotyczących szczepionek zakończyła się niepowodzeniem lub przyniosła skromne wyniki zgodnie ze standardowymi kryteriami RECIST. Dokładne powody nie są znane, ale możliwe wyjaśnienia obejmują:

• Zbyt zaawansowany etap choroby: duże złogi nowotworowe aktywnie tłumią układ odpornościowy, wykorzystując mechanizmy, takie jak wydzielanie cytokin, które hamują aktywność immunologiczną. Najodpowiedniejszym etapem dla szczepionki przeciwnowotworowej jest prawdopodobnie wczesny etap, kiedy objętość guza jest niewielka, co komplikuje proces badania, który trwa ponad pięć lat i wymaga wielu pacjentów, aby osiągnąć wymierne punkty końcowe. Jedną z alternatyw jest celowanie w pacjentów z chorobą resztkową po operacji, radioterapii lub chemioterapii, która nie uszkadza układu odpornościowego.
• Warianty ucieczki (skierowane na pojedynczy antygen nowotworowy) prawdopodobnie będą mniej skuteczne. Nowotwory są heterogeniczne, a ekspresja antygenu różni się znacznie między guzami (nawet u tego samego pacjenta). Najskuteczniejsza szczepionka prawdopodobnie wywoła odpowiedź immunologiczną przeciwko szerokiemu zakresowi antygenów nowotworowych, aby zminimalizować ryzyko mutacji guza i uodpornienia się na terapię.
• Wcześniejsze leczenie mogło spowodować modyfikację guzów w sposób, który unieważni szczepionkę. (Liczne badania kliniczne leczyły pacjentów po chemioterapii, która może zniszczyć układ odpornościowy. Pacjenci z obniżoną odpornością nie są dobrymi kandydatami do szczepionek.)
• Niektóre nowotwory postępują szybko i/lub w nieprzewidywalny sposób i mogą wyprzedzić układ odpornościowy. Rozwój dojrzałej odpowiedzi immunologicznej na szczepionkę może wymagać miesięcy, ale niektóre nowotwory (np. zaawansowane nowotwory trzustki) mogą zabić pacjentów w krótszym czasie.
• Wiele badań klinicznych nad szczepionkami przeciwnowotworowymi ma na celu odpowiedź immunologiczną pacjentów. Korelacje zazwyczaj pokazują, że pacjenci z najsilniejszą odpowiedzią immunologiczną żyli najdłużej, co stanowi dowód na to, że szczepionka działa. Alternatywnym wyjaśnieniem jest to, że pacjenci z najlepszą odpowiedzią immunologiczną byli zdrowszymi pacjentami z lepszymi rokowaniami i przeżyliby najdłużej nawet bez szczepionki.

Zalecenia

W styczniu 2009 r. artykuł przeglądowy zawierał następujące zalecenia dotyczące pomyślnego rozwoju onkoszczepionek:

• Ustawienia docelowe o niskim obciążeniu chorobą.
• Przeprowadź randomizowane badania fazy II, aby program fazy III był wystarczająco zasilany.
• Nie należy randomizować antygen plus adiuwant w porównaniu z samym adiuwantem. Celem jest ustalenie klinicznej korzyści immunoterapii (tj. szczepionki z adiuwantem) w porównaniu ze standardową opieką. Adiuwant może mieć efekt kliniczny na niskim poziomie, który zniekształca badanie, zwiększając szanse na wynik fałszywie negatywny.
• Decyzje rozwojowe należy opierać na danych klinicznych, a nie na odpowiedziach immunologicznych. Punkty końcowe czasu do zdarzenia są bardziej wartościowe i istotne klinicznie.
• Projektowanie przepisów do programu od samego początku; inwestować w produkcję i testy produktów na wczesnym etapie.