Badanie ujawnia, w jaki sposób przewlekły rak krwi przechodzi w agresywną chorobę

Nowe badanie ujawniło, w jaki sposób przewlekły rak krwi przekształca się w nowotwór złośliwy. Wyniki tego badania mogą prowadzić do nowych terapii i strategii zapobiegawczych.

Rodzaj przewlekłej białaczki może gotować się przez wiele lat. Niektórzy pacjenci mogą wymagać leczenia w celu opanowania tego typu raka krwi — zwanych nowotworami mieloproliferacyjnymi (MPN) — podczas gdy inni mogą przechodzić długie okresy czujnego oczekiwania. Ale u niewielkiego odsetka pacjentów choroba o wolniejszym tempie może przekształcić się w agresywnego raka, zwanego wtórną ostrą białaczką szpikową, która ma niewiele skutecznych opcji leczenia. Lekarze niewiele wiedzą o tym, jak przebiega ta przemiana.

Ale teraz naukowcy z School of Medicine, Washington University w St. Louis zidentyfikowali ważny punkt przejściowy w przejściu od przewlekłej do agresywnej białaczki. Wykazali, że zablokowanie kluczowej cząsteczki w szlaku przejściowym zapobiega postępowi tej niebezpiecznej choroby u myszy z modelami tej choroby oraz u myszy z guzami pobranymi od ludzkich pacjentów.

Odkrycia zostały opublikowane 29 grudnia 2022 roku w czasopiśmie Nature Cancer.

„Wtórna ostra białaczka szpikowa ma ponure rokowania” — powiedział starszy autor dr Stephen T. Oh, profesor medycyny i zastępca dyrektora Oddziału Hematologii w Szkole Medycznej. „Prawie każdy pacjent, u którego rozwinie się ostra białaczka po nowotworach mieloproliferacyjnych w wywiadzie, umrze z powodu tej choroby. Dlatego głównym celem naszych badań jest lepsze zrozumienie tej konwersji z choroby przewlekłej na agresywną oraz opracowanie lepszych terapii i strategii zapobiegawczych dla tych pacjentów”.

To badanie sugeruje, że hamowanie tej kluczowej cząsteczki przejściowej — zwanej DUSP6 — pomaga przezwyciężyć oporność, którą te nowotwory często rozwijają na inhibitory JAK2, terapię zwykle stosowaną w ich leczeniu. Inhibitory JAK2 są terapią przeciwzapalną stosowaną również w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów.

„Ci pacjenci są zwykle leczeni inhibitorami JAK2, ale ich choroba postępuje pomimo tej terapii, dlatego też staramy się określić, w jaki sposób choroba może się pogorszyć nawet w warunkach hamowania JAK2” – powiedział Stephen. Doktor Stephen leczy pacjentów w Siteman Cancer Center w Barnes-Jewish Hospital i Washington University School of Medicine.

Naukowcy przeprowadzili głębokie badanie genetyki tych nowotworów, zarówno podczas powolnej fazy przewlekłej, jak i po przejściu choroby w postać agresywną, gdy pacjenci przyjmowali inhibitory JAK2. Gen DUSP6 wyróżniał się wysoką ekspresją u 40 pacjentów, których guzy analizowano w tym badaniu.

Zastosowanie technik genetycznych do usunięcia genu DUSP6 zapobiegło przejściu do agresywnej choroby u myszy z modelami tego nowotworu. Naukowcy przetestowali również związek leku, który hamuje DUSP6 i stwierdzili, że ten związek – dostępny tylko w badaniach na zwierzętach – zatrzymał progresję choroby przewlekłej do choroby agresywnej w dwóch różnych mysich modelach raka oraz u myszy z ludzkimi guzami pobranymi od pacjentów. Zmniejszenie poziomu DUSP6 zarówno genetycznie, jak i za pomocą leku również zmniejszyło stan zapalny w tych modelach.

Ponieważ lek hamujący DUSP6 nie jest dostępny do badań klinicznych na ludziach, Stephen i jego współpracownicy są zainteresowani badaniem metod leczenia, które hamują inną cząsteczkę, która, jak odkryli, jest aktywowana poniżej DUSP6, a także utrwalają negatywne skutki DUSP6. W badaniach klinicznych są leki, które hamują tę cząsteczkę w dół, znaną jako RSK1. Zespół doktora Stephena jest zainteresowany badaniem tych leków pod kątem ich potencjału blokowania niebezpiecznego przejścia od choroby przewlekłej do agresywnej i przeciwdziałania oporności na hamowanie JAK2.

„Przyszłe badanie kliniczne może obejmować pacjentów z nowotworem mieloproliferacyjnym, którzy przyjmują inhibitory JAK2 i wykażą oznaki pogorszenia się ich choroby” – powiedział doktor Stephen. „W tym czasie moglibyśmy dodać rodzaj inhibitora RSK, który jest obecnie w fazie prób, do ich terapii, aby sprawdzić, czy pomaga on zablokować postęp choroby w agresywną wtórną ostrą białaczkę szpikową. Nowo opracowany inhibitor RKS jest w pierwszej fazie badań klinicznych u pacjentów z rakiem piersi, więc mamy nadzieję, że nasza praca zapewni obiecującą podstawę do opracowania nowej strategii leczenia pacjentów z tym przewlekłym rakiem krwi”.

Źródło informacji: Szkoła Medyczna Uniwersytetu Waszyngtońskiego

Kong T i in. DUSP6 pośredniczy w oporności na hamowanie JAK2 i napędza progresję białaczki. Dziennik raka natury . 29 grudnia 2022 r.