6 skutków ubocznych fenprokumonu (Marcumar) i sposoby ich łagodzenia

Fenprokumon (Marcumar) to długo działający doustny lek przeciwzakrzepowy, należący do klasy leków 4-hydroksykumarynowych. Lek fenprokumon jest również sprzedawany pod nazwami handlowymi Marcumar, Marcoumar i Falithrom.

Fenprokumon zalicza się do antagonistów witaminy K (VKA), co oznacza, że działa poprzez blokowanie zdolności organizmu do wykorzystania witaminy K — składnika odżywczego niezbędnego do krzepnięcia krwi.

Mówiąc dokładniej, fenprokumon hamuje działanie enzymu zwanego reduktazą epoksydu witaminy K (VKORC1). W normalnych warunkach enzym ten przekształca witaminę K z powrotem do jej aktywnej (zredukowanej) postaci, która jest niezbędna jako kofaktor do syntezy przez wątrobę czynników krzepnięcia krwi II (protrombiny), VII, IX i X, a także białek przeciwzakrzepowych C i S. Blokując VKORC1, fenprokumon wyczerpuje zapasy aktywnej formy witaminy K, stopniowo zmniejszając produkcję wszystkich tych czynników krzepnięcia. W rezultacie krwawienie trwa znacznie dłużej, co jest zamierzonym efektem terapeutycznym.

Ponieważ lek fenprokumon (Marcumar) działa pośrednio — poprzez zmniejszanie stężenia czynników krzepnięcia krwi, a nie poprzez ich bezpośrednie blokowanie — początek jego działania jest powolny (48–72 godzin). Jego działanie utrzymuje się również bardzo długo: fenprokumon charakteryzuje się wyjątkowo długim okresem półtrwania wynoszącym około 6–7 dni (150–160 godzin), czyli prawie czterokrotnie dłuższym niż w przypadku warfaryny. Oznacza to, że nawet po zaprzestaniu przyjmowania leku jego działanie przeciwzakrzepowe utrzymuje się przez kilka dni, a nawet 2 tygodnie.

Skutki uboczne leku fenprokumon (Marcumar)

W trakcie terapii fenprokumonem zgłaszano następujące działania niepożądane:

1. Krwawienie (krwotok) — najczęstsze działanie niepożądane
2. Martwica skóry (obumarcie tkanki)
3. Zespół fioletowych palców stóp
4. Odwracalne wypadanie włosów
5. Ból głowy i nudności
6. Alergiczne reakcje skórne (wysypki, pokrzywka, zapalenie skóry)
7. Uszkodzenie wątroby (hepatotoksyczność).

Poniżej wyjaśniamy, na czym polegają skutki uboczne, i podpowiadamy, jak ich uniknąć lub je złagodzić.

1. Krwawienie (krwotok)

Krwawienie jest bezpośrednią i nieuniknioną farmakologiczną konsekwencją leczenia przeciwzakrzepowego. Hamując produkcję czynników krzepnięcia II, VII, IX i X, lek fenprokumon (Marcumar) zaburza kaskadę krzepnięcia w wielu punktach. Gdy międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) wzrasta powyżej zakresu terapeutycznego (zazwyczaj 2,0–3,5, w zależności od wskazań), zdolność krwi do tworzenia skrzepów jest tak ograniczona, że nawet niewielki uraz — a czasem nawet bez żadnego urazu — może prowadzić do krwawienia. Najczęściej dotknięte są przewód pokarmowy i drogi moczowe; najniebezpieczniejszym objawem jest krwotok śródczaszkowy.

Krwawienia występują u około 15% osób przyjmujących fenprokumon. Mogą to być nieznaczne krwawienia z nosa, siniaki, a nawet zagrażające życiu krwotoki w mózgu, ścianie jelita, nadnerczach, jamie opłucnej, osierdziu lub przestrzeni podtwardówkowej. W dużym badaniu przeprowadzonym w czterech niemieckich szpitalach w latach 2000–2008 stwierdzono, że działania niepożądane związane ze stosowaniem fenprokumonu stanowiły 12,4% wszystkich hospitalizacji z powodu działań niepożądanych leków. Spośród 851 takich pacjentów 85% zostało przyjętych z powodu krwotoku, najczęściej w przewodzie pokarmowym (482 pacjentów), a 8 pacjentów zmarło w wyniku tego zdarzenia.

Aby zapobiec temu skutkowi ubocznemu, należy:

• Regularnie kontrolować wskaźnik INR i utrzymywać go w zalecanym przedziale.
• Poinformować lekarza o wszystkich innych przyjmowanych lekach, w tym o lekach dostępnych bez recepty i suplementach diety, ponieważ wiele substancji (w tym aspiryna, niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) oraz niektóre antybiotyki) znacznie zwiększa ryzyko krwawienia.
• Należy unikać pokarmów i suplementów ziołowych o działaniu przeciwzakrzepowym lub przeciwpłytkowym, takich jak czosnek, imbir, miłorząb japoński i danshen.
• Należy utrzymywać stałe spożycie witaminy K w diecie (znajdującej się w zielonych warzywach liściastych, takich jak szpinak, jarmuż i brokuły). Gwałtowne zwiększenie lub zmniejszenie spożycia tych produktów może spowodować wahania wskaźnika INR.
• Należy natychmiast zgłaszać lekarzowi wszelkie nietypowe lub przedłużające się krwawienia, krew w moczu lub stolcu oraz nieoczekiwane siniaki.
• Jeśli pacjent przyjmuje fenprokumon i ma zaplanowaną operację, lekarz będzie musiał zawiesić podawanie leku i zastosować terapię pomostową z użyciem heparyny drobnocząsteczkowej (LMWH) na okres do dwóch tygodni przed zabiegiem.

2. Martwica skóry (martwica wywołana warfaryną/kumaryną)

Martwica skóry jest paradoksalnym i poważnym powikłaniem, które zazwyczaj występuje w ciągu pierwszych 3–4 dni od rozpoczęcia przyjmowania leku fenprokumon (Marcumar). Chociaż lek ten ma na celu zmniejszenie krzepliwości krwi, początkowo hamuje on działanie białka C i białka S — dwóch naturalnych białek przeciwzakrzepowych zależnych od witaminy K — zanim skutecznie obniży poziom czynników sprzyjających krzepnięciu. Efekt ten powoduje przejściowy stan protrombotyczny (sprzyjający krzepnięciu). U osób podatnych, zwłaszcza tych z istniejącym wcześniej niedoborem białka C lub białka S, w małych naczyniach krwionośnych zaopatrujących skórę tworzą się drobne skrzepy krwi (mikroskrzepy), które odcinają przepływ krwi i powodują miejscową martwicę tkanek. Najczęściej dotknięte tym objawem są piersi, pośladki, uda i tułów.

To działanie niepożądane występuje rzadko, u około 0,05% osób przyjmujących leki przeciwzakrzepowe z grupy kumaryn. Jest ono jednak potencjalnie zagrażające życiu, jeśli doprowadzi do rozległego zniszczenia tkanek, i może wymagać chirurgicznego oczyszczenia rany lub, w ciężkich przypadkach, amputacji.

Jak zapobiegać temu skutkowi ubocznemu:

• Jeśli wiadomo, że cierpisz na niedobór białka C lub białka S albo inne zaburzenia trombofiliczne, poinformuj o tym lekarza przed rozpoczęciem przyjmowania leku zawierającego fenprokumon.
• Rozpoczęcie terapii od niskiej dawki początkowej w połączeniu z leczeniem pomostowym heparyną (zamiast rozpoczynania od dużej dawki nasycającej) znacznie zmniejsza ryzyko, ponieważ pozwala to na bardziej stopniowy spadek poziomu czynników krzepnięcia wraz z białkami C i S.
• Jeśli w pierwszych dniach terapii wystąpią bolesne, przebarwione lub nie gojące się zmiany skórne, należy niezwłocznie zgłosić się do lekarza. Wczesne rozpoznanie i odstawienie leku może zapobiec progresji do martwicy tkanki na całej grubości.
• Dla pacjentów, u których wystąpiło to powikłanie, bezpieczniejszą alternatywą są bezpośrednie doustne leki przeciwzakrzepowe (DOAC), takie jak rywaroksaban lub apiksaban, a w niektórych przypadkach dabigatran.

3. Zespół fioletowych palców

Zespół fioletowych palców stóp jest spowodowany mikroembolią cholesterolową — małymi fragmentami blaszek bogatych w cholesterol, które odrywają się od ścianek tętnic (blaszki miażdżycowe) i przemieszczają się do małych naczyń krwionośnych stóp. Wydaje się, że działanie przeciwzakrzepowe fenprokumonu destabilizuje istniejące blaszki miażdżycowe, uwalniając te zatorowe cząstki cholesterolu. Zatorniki te blokują krążenie w drobnych naczyniach zaopatrujących palce stóp, powodując charakterystyczne niebiesko-fioletowe przebarwienie powierzchni podeszwowej (podeszwy) oraz boków palców. Przebarwienie blednie pod naciskiem i zanika po uniesieniu nóg.

Zespół fioletowych palców u stóp rozwija się zazwyczaj w ciągu 3–8 tygodni od rozpoczęcia terapii przeciwzakrzepowej kumaryną. W niektórych przypadkach jest to stan odwracalny, jeśli zostanie wykryty wcześnie i zaprzestanie się stosowania leku; w innych przypadkach może przekształcić się w gangrenę wymagającą amputacji.

Zespół fioletowych palców występuje bardzo rzadko.

4. Odwracalne wypadanie włosów

Uważa się, że wypadanie włosów związane ze stosowaniem antykoagulantów kumarynowych ma związek z łysieniem telogenowym. Jest to stan, w którym większa niż normalnie część mieszków włosowych przedwcześnie przechodzi w fazę spoczynku (telogen) cyklu wzrostu, co prowadzi do rozproszonego wypadania włosów. Mechanizm, poprzez który lek fenprokumon wywołuje ten stan, nie jest w pełni poznany. Niektórzy badacze sugerują, że wspólne działanie przeciwzakrzepowe wszystkich leków z grupy heparyny i kumaryny zaburza mikrokrążenie w mieszkach włosowych; inni badacze uważają, że przyczyną jest bezpośredni wpływ metaboliczny na szybko dzielące się komórki mieszków włosowych.

Wypadanie włosów nie występuje często i ma charakter odwracalny; włosy odrosną po zaprzestaniu przyjmowania leku.

5. Ból głowy i nudności

Ból głowy i nudności są rzadkimi działaniami niepożądanymi leku zawierającego fenprokumon (Marcumar). Uważa się, że nudności, wraz z biegunką, skurczami brzucha i brakiem apetytu, odzwierciedlają bezpośrednie działanie leku powodujące podrażnienie przewodu pokarmowego.

Należy pamiętać, że nowy lub nagły silny ból głowy u osób przyjmujących fenprokumon należy traktować bardzo poważnie, ponieważ może on sygnalizować krwotok śródczaszkowy, a nie łagodny efekt uboczny.

Lek fenprokumon należy przyjmować podczas posiłku lub popijając szklanką wody, aby zmniejszyć dolegliwości żołądkowo-jelitowe. Jeśli nudności lub ból głowy są uporczywe i uciążliwe, należy skonsultować się z lekarzem w celu ustalenia, czy wskazane jest dostosowanie dawki lub przejście na alternatywny lek przeciwzakrzepowy.

6. Uszkodzenie wątroby (hepatotoksyczność)

Uszkodzenie wątroby spowodowane przez fenprokumon uznaje się za idiosynkratyczne — co oznacza, że jest nieprzewidywalne i nie występuje jako zależny od dawki skutek działania farmakologicznego tego leku. Wydaje się natomiast, że u niektórych osób wiąże się to z reakcją nadwrażliwości immunologicznej lub metabolicznej. Wątroba metabolizuje fenprokumon głównie za pośrednictwem enzymów CYP2C9 i CYP3A4 i uważa się, że reaktywne metabolity powstające podczas tego procesu mogą wywoływać atak immunologiczny na tkankę wątroby. Uszkodzenie może mieć charakter cholestatyczny (niedrożność dróg żółciowych) lub hepatocytarny (śmierć komórek). Co istotne, wydaje się, że występuje nadwrażliwość krzyżowa między fenprokumonem a warfaryną — osoby, u których wystąpiło uszkodzenie wątroby po zastosowaniu jednego z tych leków, mogą reagować podobnie po przejściu na drugi lek. Pojawienie się uszkodzenia wątroby po zastosowaniu fenprokumonu może być opóźnione o kilka miesięcy.

Uszkodzenie wątroby występuje u około 0,2% osób przyjmujących lek fenprokumon (Marcumar).

Kto nie powinien przyjmować fenprokumonu (Marcumar)?

Stosowanie fenprokumonu jest przeciwwskazane (nie należy go stosować) u następujących grup pacjentów, ponieważ ryzyko wyraźnie przewyższa potencjalne korzyści.

Kobiety w ciąży. Fenprokumon swobodnie przenika przez barierę łożyskową i może powodować zespół warfarynowy u płodu (zwany również embriopatią kumarynową) w pierwszym trymestrze ciąży — obejmujący wady twarzy, wady kości, wady oczu oraz upośledzenie umysłowe. W drugim i trzecim trymestrze ciążowym lek ten może powodować krwotoki u płodu, w tym krwawienia śródczaszkowe, i wiąże się z ryzykiem śmierci płodu.

Pacjenci z aktywnymi lub wysokiego ryzyka zaburzeniami krwawienia. U pacjentów z zaburzeniami krwawienia, ciężką skazą krwotoczną (skłonnością do nieprawidłowego krwawienia), wrzodami trawiennymi, tętniakami aorty lub mózgu, bakteryjnym zapaleniem wsierdzia, a także u osób, które niedawno przeszły operację mózgu lub oka, działanie przeciwzakrzepowe fenprokumonu może przekształcić i tak już niebezpieczną skłonność do krwawień w krwotok zagrażający życiu.

Pacjenci z ciężką chorobą wątroby. Ponieważ fenprokumon jest metabolizowany w wątrobie i działa poprzez hamowanie czynników krzepnięcia wytwarzanych przez wątrobę, ciężka niewydolność wątroby stwarza podwójne zagrożenie: lek nie jest prawidłowo usuwany z organizmu (co prowadzi do jego kumulacji i toksyczności), a i tak już upośledzona wątroba wytwarza jeszcze mniej czynników krzepnięcia, co dramatycznie zwiększa ryzyko niekontrolowanego krwawienia.

Pacjenci z niedoborem białka C lub białka S. Pacjenci z niedoborem białka C lub białka S są narażeni na znacznie podwyższone ryzyko wystąpienia martwicy skóry wywołanej kumaryną na początku terapii, ze względu na przejściowy stan protrombotyczny powstający w pierwszych dniach leczenia.