Skutki uboczne kwasu walproinowego i leków alternatywnych

Kwas walproinowy to lek przepisywany przez lekarzy w leczeniu wielu schorzeń neurologicznych i psychiatrycznych. Lekarze zazwyczaj przepisują ten lek w celu opanowania napadów padaczkowych, stabilizacji nastroju w chorobie afektywnej dwubiegunowej oraz zapobiegania migrenowym bólom głowy. Kwas walproinowy i ściśle powiązane preparaty, takie jak walproinian sodu i divalproeks sodowy, są stosowane w praktyce klinicznej od kilkudziesięciu lat.

Badania kliniczne wykazują, że kwas walproinowy jest skuteczny w przypadku wielu rodzajów napadów, w tym napadów uogólnionych i ogniskowych. Wielu neurologów wybiera ten lek, ponieważ pozwala on kontrolować wiele rodzajów napadów jednocześnie. Lekarze psychiatrzy również przepisują ten lek, ponieważ może on zmniejszać epizody maniakalne w chorobie afektywnej dwubiegunowej i pomagać w stabilizacji nastroju przez długi czas.

Typowe nazwy handlowe kwasu walproinowego i powiązanych preparatów to:

• Depakene
• Depakote
• Epilim
• Orfiril
• Convulex
• Valproate Sandoz.

Różne preparaty zawierają kwas walproinowy, walproinian sodu lub divalproeks sodowy. Po wchłonięciu preparaty te dostarczają do organizmu tę samą substancję czynną.

Chociaż kwas walproinowy jest skuteczny, lek ten może powodować szereg skutków ubocznych. Niektóre skutki uboczne są łagodne, podczas gdy inne mogą stać się poważne i wymagać pomocy medycznej.

Mechanizm działania kwasu walproinowego

Kwas walproinowy oddziałuje na kilka szlaków biochemicznych w mózgu. Lek ten wpływa głównie na równowagę między sygnałami pobudzającymi i hamującymi w ośrodkowym układzie nerwowym.

Zwiększenie aktywności kwasu gamma-aminomasłowego

Mózg wykorzystuje kwas gamma-aminomasłowy jako główny neuroprzekaźnik hamujący. Kwas gamma-aminomasłowy zmniejsza aktywność neuronów i zapobiega nadmiernej aktywności elektrycznej.

Kwas walproinowy zwiększa aktywność kwasu gamma-aminomasłowego na trzy główne sposoby:

• Lek ten hamuje działanie enzymów rozkładających kwas gamma-aminomasłowy. Mechanizm ten zwiększa stężenie kwasu gamma-aminomasłowego w mózgu.
• Lek ten zwiększa syntezę kwasu gamma-aminomasłowego.
• Lek ten wzmacnia uwalnianie kwasu gamma-aminomasłowego z neuronów.

Mechanizmy te zmniejszają pobudliwość neuronów i zapobiegają napadom padaczkowym.

Modulacja kanałów sodowych i wapniowych

Neurony generują sygnały elektryczne poprzez kanały jonowe w błonie komórkowej.

Kwas walproinowy częściowo blokuje kanały sodowe zależne od napięcia oraz kanały wapniowe typu T.

Działania te stabilizują błony neuronów i zapobiegają powtarzającym się wyładowaniom elektrycznym neuronów. Ta stabilizacja zmniejsza aktywność napadową i przyczynia się do stabilizacji nastroju.

Efekty epigenetyczne

Kwas walproinowy hamuje również enzymy deacetylazy histonowej. Hamowanie deacetylazy histonowej zmienia ekspresję genów w neuronach. Mechanizm ten wpływa na plastyczność neuronów i może przyczyniać się do działania stabilizującego nastrój.

Skutki uboczne kwasu walproinowego

Częste skutki uboczne:

• Nudności
• Wymioty
• Ból brzucha
• Utrata apetytu
• Przyrost masy ciała
• Wypadanie włosów
• Drżenie rąk
• Senność
• Zawroty głowy.

Dość często występujące działania niepożądane:

• Biegunka
• Niestrawność
• Spowolnienie funkcji poznawczych
• Nieregularne miesiączki.

Poważne działania niepożądane:

• Toksyczność wątroby
• Zapalenie trzustki
• Niska liczba płytek krwi
• Skłonność do krwawień
• Wady wrodzone u płodu
• Wysoki poziom amoniaku we krwi
• Zespół policystycznych jajników
• Ciężkie reakcje skórne.

Następnie wyjaśnimy główne skutki uboczne i podpowiemy, jak ich uniknąć lub je złagodzić.

1. Objawy żołądkowo-jelitowe

Wiele osób odczuwa nudności, wymioty lub dyskomfort w jamie brzusznej po zażyciu leku zawierającego kwas walproinowy. Objawy te często występują w pierwszych tygodniach.

Przyczyna: Kwas walproinowy podrażnia błonę śluzową przewodu pokarmowego i wpływa na motorykę żołądka. Lek ten oddziałuje również na ośrodek wymiotny w pniu mózgu poprzez zmiany w poziomie neuroprzekaźników.

Badania kliniczne wskazują, że około 22% pacjentów odczuwa nudności; około 12% pacjentów doświadcza wymiotów; a około 7% pacjentów odczuwa ból brzucha.

Objawy ze strony przewodu pokarmowego można złagodzić poprzez:

• Przyjmowanie leku wraz z posiłkiem
• Stosowanie preparatów o przedłużonym uwalnianiu
• Rozpoczęcie leczenia od małej dawki i stopniowe jej zwiększanie.

2. Przyrost masy ciała

Przyrost masy ciała jest jednym z najczęstszych długotrwałych skutków ubocznych stosowania kwasu walproinowego.

Kwas walproinowy wpływa na metabolizm na kilka sposobów:

• Lek ten zwiększa apetyt poprzez oddziaływanie na podwzgórze.
• U niektórych pacjentów lek ten spowalnia tempo metabolizmu.
• Lek ten wpływa na sygnalizację insulinową i magazynowanie tłuszczu.

Mechanizmy te powodują stopniowy przyrost masy ciała.

Długoterminowe badania pokazują, że około 40% pacjentów odnotowuje zauważalny przyrost masy ciała. Średni przyrost masy ciała wynosi od 5 do 10 kilogramów w ciągu 3–4 miesięcy.

Przyrost masy ciała można ograniczyć poprzez regularną aktywność fizyczną, dietę o kontrolowanej kaloryczności oraz comiesięczne monitorowanie wagi.

W przypadku znacznego przyrostu masy ciała lekarze czasami decydują się na zmianę leku na alternatywny.

3. Drżenie rąk

Kwas walproinowy może powodować delikatne drżenie rąk.

Kwas walproinowy zmienia równowagę neuroprzekaźników w obwodach kontroli motorycznej mózgu. Lek ten wpływa na ścieżki móżdżku i zwojów podstawy mózgu, które regulują ruch.

Raporty kliniczne pokazują, że około 12% pacjentów doświadcza drżenia rąk.

Lekarze mogą zmniejszyć drżenie rąk poprzez:

• Zmniejszenie dawki
• Podział dziennej dawki na mniejsze dawki
• Przepisanie leków takich jak propranolol, gdy jest to konieczne.

4. Wypadanie włosów

U niektórych pacjentów podczas stosowania leków zawierających kwas walproinowy dochodzi do tymczasnego przerzedzenia włosów.

Kwas walproinowy zakłóca metabolizm biotyny i cykl życia mieszków włosowych. Zakłócenie to powoduje, że mieszki włosowe wchodzą w fazę spoczynku wcześniej niż zwykle.

Wypadanie włosów występuje u około 8% pacjentów.

Aby zmniejszyć to działanie niepożądane, należy przyjmować suplementy biotyny oraz, jeśli to możliwe, zmniejszyć dawkę leku.

Można mieć pewność, że włosy zazwyczaj odrastają w ciągu 3–5 miesięcy.

5. Toksyczność wątroby

Kwas walproinowy może powodować uszkodzenie wątroby. Ten efekt uboczny występuje rzadko, ale może zagrażać życiu.

Wątroba metabolizuje kwas walproinowy poprzez szlaki mitochondrialne. Toksyczne metabolity mogą uszkadzać komórki wątroby i zakłócać metabolizm kwasów tłuszczowych.

Małe dzieci są bardziej narażone, ponieważ niedojrzałe enzymy wątrobowe nie są w stanie skutecznie detoksykować tych metabolitów.

Ciężka niewydolność wątroby występuje u około 1 na 20 000 dorosłych. Ryzyko wzrasta do około 1 na 600 u małych dzieci, które otrzymują wiele leków przeciwpadaczkowych.

Lekarze zmniejszają to ryzyko poprzez:

• Sprawdzenie wyników badań czynnościowych wątroby przed rozpoczęciem leczenia kwasem walproinowym
• Monitorowanie enzymów wątrobowych w ciągu pierwszych sześciu miesięcy
• Unikanie stosowania tego leku u pacjentów z istniejącą chorobą wątroby.

6. Zapalenie trzustki

Zapalenie trzustki jest rzadkim, ale poważnym skutkiem ubocznym stosowania kwasu walproinowego.

Kwas walproinowy może wywoływać bezpośrednią toksyczność trzustkową oraz zaburzenia metaboliczne, które aktywują enzymy trawienne w tkance trzustkowej.

Zapalenie trzustki występuje u około 1 na 40 000 osób przyjmujących leki zawierające kwas walproinowy.

Należy natychmiast zgłosić się do lekarza, jeśli wystąpią następujące objawy:

• Silny ból brzucha
• Uporczywe wymioty
• Gorączka.

W przypadku wystąpienia zapalenia trzustki lekarze zazwyczaj natychmiast przerywają podawanie leku.

7. Wady wrodzone podczas ciąży

Kwas walproinowy może powodować poważne wady wrodzone, gdy lek ten jest stosowany w czasie ciąży.

Kwas walproinowy zakłóca rozwój cewy nerwowej i ekspresję genów we wczesnym okresie rozwoju płodu. Hamowanie deacetylazy histonowej również przyczynia się do nieprawidłowego rozwoju.

Badania pokazują, że wady cewy nerwowej występują u około 1,5% kobiet w ciąży przyjmujących ten lek; poważne wady wrodzone występują u około 10%.

Aby zmniejszyć to ryzyko, kobiety w wieku rozrodczym powinny:

• Stosować skuteczne środki antykoncepcyjne
• Unikać kwasu walproinowego, jeśli dostępne są leki alternatywne
• Skonsultować się z lekarzem przed planowaniem ciąży.

Kto nie powinien stosować leków zawierających kwas walproinowy? Jakie są leki alternatywne?

Lekarze unikają stosowania kwasu walproinowego u następujących grup:

Kobiety w ciąży

Lek ten powoduje wysokie ryzyko wad wrodzonych i problemów rozwojowych.

Kobietom w ciąży lekarze często przepisują leki alternatywne, takie jak lamotrygina czy lewetyracetam. Leki te wiążą się z mniejszym ryzykiem wad rozwojowych płodu.

Pacjenci z chorobami wątroby

Kwas walproinowy zwiększa ryzyko niewydolności wątroby u osób z istniejącymi wcześniej uszkodzeniami tego narządu.

W przypadku tych osób lekarze często przepisują leki alternatywne, takie jak lewetiracetam czy gabapentyna. Leki te w minimalnym stopniu ulegają metabolizmowi wątrobowemu.

Pacjenci z zaburzeniami mitochondrialnymi

Pacjenci z mutacjami genu POLG są narażeni na wysokie ryzyko śmiertelnej toksyczności wątroby.

W przypadku tych pacjentów lekarze często wybierają leki alternatywne, takie jak topiramat czy lewetiracetam. Leki te są bezpieczniejsze pod względem metabolicznym dla tych pacjentów.