Co to jest homozygotyczna rodzinna hipercholesterolemia?

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna (HoFH) jest bardzo rzadką chorobą genetyczną, dotykającą około jednej na 250 000 osób.

Ten stan prowadzi do niezwykle wysokiego poziomu cholesterolu LDL, nawet w dzieciństwie i wczesnej dorosłości. Nieleczona może zwiększać ryzyko wczesnego zdarzenia sercowo-naczyniowego, takiego jak zawał serca lub udar.

W tym artykule omówimy objawy, czynniki ryzyka i protokół leczenia HoFH.

Objawy homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej

Poziom cholesterolu LDL u osoby z HoFH jest niebotycznie wysoki, zwykle powyżej 400 mg/dl. Na tych poziomach cholesterol wycieka ze skóry, a ryzyko wystąpienia incydentu sercowo-naczyniowego jest wysokie, nawet w młodym wieku, bez agresywnego leczenia.

Oprócz podwyższonego poziomu cholesterolu LDL, objawy HoFH często obejmują:

• Xanthomy lub tłuste żółte złogi pod skórą: mogą rozwijać się we wczesnym dzieciństwie i można je znaleźć na skórze dłoni, łokci, pośladków i kolan u małego dziecka. Są diagnostyczne dla tego stanu.
• Łuk rogówki lub złogi cholesterolu i trójglicerydów w oku: Te powszechne złogi zwykle występują w łuku na górnej lub dolnej stronie tęczówki (kolorowej części oka), wewnątrz rogówki.
• Xanthelasmas, czyli złogi cholesterolu w powiekach
• Ból w klatce piersiowej: Nieleczona osoba z HoFH może odczuwać objawy choroby wieńcowej, takie jak ból w klatce piersiowej w wieku 20 lat. Potrzebna jest bardzo agresywna terapia, aby zmniejszyć prawdopodobieństwo wystąpienia zdarzeń naczyniowych
• Skurcze jednego lub obu łydek podczas chodzenia: Zwężenie naczyń krwionośnych może prowadzić do zmniejszenia przepływu krwi w kończynach.
• Słabe gojenie się ran i owrzodzenia na palcach lub piętach
• Nagłe zdarzenia sercowe lub sercowo-naczyniowe, takie jak zawał serca lub udar

Powoduje

HoFH to rzadkie zaburzenie wynikające z odziedziczenia jednej mutacji genu od każdego biologicznego rodzica.

Najczęstszą przyczyną HoFH są mutacje genetyczne genu receptora LDL (LDL-R) — stanowią one 85% do 90% przypadków.

Pozostałe 5% do 15% przypadków jest spowodowanych chorobotwórczymi wariantami genu APOB, skutkującymi zmniejszonym wiązaniem LDL z LDL-R, lub mutacjami w genie PCSK9, skutkującymi zwiększoną destrukcją receptorów LDL.

Warto zauważyć, że mutacje PCSK9 są wyjątkowe pod tym względem, że nie powodują utraty funkcji. PCSK9, enzym, który normalnie rozkłada receptory cholesterolu po wykonaniu swojej pracy, jest w rzeczywistości włączony w nieskończoność.

Z biegiem czasu mutacja PCSKP prowadzi do nadużywania i nadmiernej degradacji receptorów LDL. Stwarza to brak receptorów LDL, co oznacza, że ​​„zły” cholesterol nie może zostać odpowiednio poddany recyklingowi. W rezultacie poziom LDL-C wzrasta, co prowadzi do rozwoju miażdżycy (nagromadzenie płytek w tętnicach).

Diagnoza

Chociaż HoFH jest spowodowany mutacjami genetycznymi odpowiedzialnymi za prawidłowe funkcjonowanie receptorów LDL, jest zwykle diagnozowany klinicznie na podstawie kombinacji wyników badań fizycznych, osobistej lub rodzinnej historii hipercholesterolemii, wczesnego początku choroby sercowo-naczyniowej i mierzonych poziomów LDL-C przez badanie krwi panelu lipidowego.

Rozpoznanie FH można potwierdzić badaniami genetycznymi, które obejmują badanie wariantów patogennych w genach LDL-R, APOB i PCSK9 lub sekwencjonowanie całego genu, ale nie można wykluczyć rozpoznania HoFH w przypadku braku mutacji sprawczej.

Leczenie

Modyfikacje diety i stylu życia, takie jak dieta o bardzo niskiej zawartości sodu i tłuszczu oraz ćwiczenia (jeśli to możliwe), są punktami wyjścia do obniżenia LDL-C u osób z hipercholesterolemią, ale leczenie wielolekowe jest zawsze wymagane, aby osiągnąć odpowiednie Poziomy LDL-C u osób z HoFH.

Statyny, podstawa leczenia innych postaci rodzinnej hipercholesterolemii, takich jak heterozygotyczne FH, zwykle nie wystarczają do leczenia samego HoFH. Dzieje się tak dlatego, że statyny pobudzają wątrobę do ekspresji dodatkowych receptorów LDL, ale w najcięższych przypadkach HoFH receptory LDL stają się nieaktywne.

Wykazano, że u niektórych osób z HoFH skuteczne są statyny w dużych dawkach, takie jak Crestor (rosuwastatyna) i Lipitor (atorwastatyna).

Inne leki obniżające poziom cholesterolu obejmują:

• Ezetimibe: Badania wykazały, że stosowanie ezetymibu powoduje dodatkowe 15% do 20% zmniejszenie stężenia LDL-C, niezależnie od zastosowanego podejścia terapeutycznego.

• Inhibitory PCSK9: ta nowsza klasa leków dała pewną nadzieję na leczenie HoFH. Niektóre powszechnie stosowane leki to Praluent (alirokumab) i Repatha (ewolokumab).

• Mikrosomalne inhibitory białek transportujących triglicerydy (MTP-I): MTP-I, podobnie jak lomitapid, jest doustną pigułką, która blokuje enzym odpowiedzialny za syntezę lipoprotein o bardzo małej gęstości (VLDL) w wątrobie i chylomikronów w jelicie. Wykazano, że ten efekt obniża poziom cholesterolu o 40%, ale lek jest bardzo drogi, aż 350 000 USD rocznie. Mipomersen jest tańszą alternatywą, ale podaje się go we wstrzyknięciu i stwierdzono, że powoduje pewne niepożądane reakcje w miejscu wstrzyknięcia.

U większości osób z HoFH stosuje się aferezę. Afereza to specjalny proces, podobny do dializy nerek, który wykorzystuje filtr do usuwania dodatkowego cholesterolu LDL z osocza krwi. Osocze krwi jest następnie zwracane do organizmu.

W przeszłości transplantacja wątroby była stosowana jako pierwsza opcja leczenia, jednak obecnie jest uważana za ostatnią deskę ratunku.

Rokowanie

HoFH jest poważną i zagrażającą życiu chorobą, która nieleczona może prowadzić do wczesnej choroby sercowo-naczyniowej i śmierci u mężczyzn, kobiet i dzieci. Średni wiek śmierci to 18 lat, chociaż dzieci zmarły już w wieku 5 lat. Terminowe i agresywne leczenie może wydłużyć oczekiwaną długość życia.

Streszczenie

HoFH to rzadka choroba genetyczna, która musi być dziedziczona po obojgu rodzicach. Powoduje ekstremalnie podwyższony poziom cholesterolu LDL, co może zwiększać ryzyko chorób serca, nawet we wczesnym dzieciństwie i młodych dorosłych.

Jeśli masz rodzinną historię FH lub choroby serca o wczesnym początku, ważne jest, aby skonsultować się z lekarzem i regularnie przeprowadzać badania krwi i badania przesiewowe pod kątem wysokiego poziomu cholesterolu LDL, aby skutecznie zarządzać i leczyć tę chorobę.

Posiadanie HoFH może być niepokojące dla wielu, którzy uważają, że muszą dokonać gruntownych zmian w stylu życia, zanim będą na to gotowi. Na szczęście postęp we współczesnej medycynie daje nadzieję. Dzieci i dorośli z HoFH mogą teraz stosować kombinację zmian stylu życia, procedur i leków, aby kontrolować poziom cholesterolu.

Podstawowe leczenie, takie jak afereza LDL-C, ezetymib i inhibitory PCSK9, są często objęte ubezpieczeniem, co czyni je opłacalnymi rozwiązaniami. Inhibitory MTP również stają się coraz bardziej popularne, ale wysokie koszty tych leków muszą zostać obniżone, aby mogły stać się szerzej stosowane i dostępne.