Gen TP53 i jego rola w raku

Gen TP53 jest genem zmutowanym w wielu nowotworach. Jest to najczęstsza mutacja genów występująca w komórkach nowotworowych. TP53, gen supresorowy nowotworów, koduje białko, które hamuje rozwój i wzrost nowotworów. Gen, który został nazwany „strażnikiem genomu”, gdy jest inaktywowany, może również odgrywać rolę w utrzymywaniu się, wzroście i rozprzestrzenianiu się rozwijającego się raka.

Gen TP53 lub jego białka są również określane jako białko guza TP53, antygen komórkowy guza TP53, fosfoproteina TP53, antygen NY-CO-13 lub białko związane z transformacją 53.

Dowiedz się więcej poniżej o funkcjach TP53, o tym, jak zapobiega powstawaniu raka, jak może ulec uszkodzeniu oraz o terapiach, które mogą pomóc w reaktywowaniu jego działania.

Funkcja genu TP53

Istnieją dwa rodzaje genów, które są ważne w rozwoju i wzroście nowotworów: onkogeny i geny supresorowe nowotworów. Najczęściej za rozwój raka odpowiedzialna jest akumulacja mutacji zarówno w onkogenach, jak i genach supresorowych nowotworów.

Onkogeny a geny supresorowe guza

Onkogeny powstają, gdy normalne geny obecne w organizmie (protoonkogeny) ulegają mutacji, powodując ich aktywację (ciągłe włączanie). Te geny kodują białka kontrolujące podział komórek. Ich aktywację można uznać za analogiczną do zablokowania pedału przyspieszenia w dolnym położeniu w samochodzie.

Natomiast geny supresorowe nowotworu kodują białka, które działają w celu naprawy uszkodzonego DNA (więc komórka nie może stać się komórką rakową) lub powodują śmierć (zaprogramowaną śmierć komórki lub apoptozę) komórek, których nie można naprawić (więc nie mogą stać się komórką rakową). Mogą również pełnić inne funkcje ważne we wzroście raka, takie jak odgrywanie roli w regulowaniu podziału komórek lub angiogenezy (wzrost nowych naczyń krwionośnych w celu odżywiania guza). Korzystając z powyższej analogii, geny supresorowe guza można traktować jako hamulce samochodu.

Geny supresorowe nowotworu, znane wielu ludziom, to geny BRCA. Wiadomo, że mutacje genu BRCA są związane z rozwojem raka piersi i innych nowotworów.

Jak działa gen TP53, aby zapobiegać rakowi

TP53 jest białkiem, którego główną funkcją jest naprawa DNA, aby zapobiec przekazywaniu zmienionego DNA do komórek potomnych. Kiedy uszkodzenie w DNA jest zbyt rozległe, aby można było je naprawić, białka TP53 sygnalizują komórkom przejście przez zaprogramowaną śmierć komórki (apoptozę).

Wzmocnienie funkcji

Gen TP53 jest zmutowany w około 50% komórek rakowych, ale oprócz swojej roli w supresji guza, same komórki rakowe mogą znaleźć sposoby na dezaktywację i zmianę genu, co prowadzi do nowych funkcji, które pomagają podtrzymać wzrost nowotworu. Są one określane jako „wzmocnienie funkcji”. Niektóre z tych funkcji mogą obejmować:

• Wywoływanie oporności na leki przeciwnowotworowe
• Regulowanie metabolizmu (aby dać komórkom rakowym przewagę nad normalnymi komórkami)
• Promowanie rozprzestrzeniania się guza (przerzuty)
• Zwiększenie wzrostu guza
• Hamowanie apoptozy komórek nowotworowych
• Indukowanie niestabilności genomowej
• Ułatwienie angiogenezy

Analogia opisująca gen TP53

Bardzo uproszczonym sposobem spojrzenia na gen TP53 byłoby wyobrażenie sobie siebie jako genu TP53, a hydraulika jako jednego z białek, które możesz kontrolować. Jeśli masz wyciek wody i „funkcjonujesz prawidłowo”, możesz zadzwonić do hydraulika. Hydraulik może wtedy przyjść do twojego domu i naprawić nieszczelny kran lub możesz go całkowicie usunąć, aby zatrzymać wyciek wody. Gdybyś nie był w stanie wykonać połączenia (analogicznie do wadliwego genu TP53), hydraulik nie zostałby wezwany, a wyciek trwałby nadal (analogicznie do podziału komórek rakowych). Ponadto nie będziesz w stanie odkręcić wody, co ostatecznie zalałoby Twój dom.

Po zalaniu domu bateria może zacząć żyć własnym życiem, uniemożliwiając jej wyłączenie, uniemożliwiając innym hydraulikom zbliżenie się, przyspieszając przepływ wody i dodając nowe nieszczelne rury wokół domu, w tym niektóre które nie są nawet podłączone do początkowego nieszczelnego kranu.

Mutacje genów TP53

Mutacja w genie TP53 (znajdującym się na chromosomie 17) jest najczęstszą mutacją występującą w komórkach nowotworowych i występuje w ponad 50% nowotworów. Istnieją dwa podstawowe typy mutacji genów: zarodkowe i somatyczne.

Mutacje zarodkowe a mutacje somatyczne

Mutacje linii zarodkowej (mutacje dziedziczne) to rodzaj mutacji, którymi ludzie mogą się martwić, zastanawiając się, czy mają genetyczne predyspozycje do raka. Mutacje są obecne od urodzenia i wpływają na każdą komórkę ciała. Obecnie dostępne są testy genetyczne, które sprawdzają kilka mutacji germinalnych, które zwiększają ryzyko zachorowania na raka, takich jak zmutowane geny BRCA. Mutacje linii zarodkowej w genie TP53 są rzadkie i związane ze specyficznym zespołem nowotworowym znanym jako zespół Li-Fraumeni.

Osoby z zespołem Li-Fraumeni często rozwijają raka jako dzieci lub młodzi dorośli, a mutacja linii zarodkowej wiąże się z wysokim ryzykiem zachorowania na raka, takiego jak rak piersi, rak kości, rak mięśni i inne.

Mutacje somatyczne (mutacje nabyte) nie są obecne od urodzenia, ale powstają w procesie przekształcania się komórki w komórkę nowotworową. Występują tylko w typie komórki związanej z rakiem (takiej jak komórki raka płuc), a nie w innych komórkach organizmu. Mutacje somatyczne lub nabyte są zdecydowanie najczęstszym typem mutacji związanym z rakiem.

Jak gen TP53 może zostać uszkodzony (inaktywowany)

Gen TP53 może zostać uszkodzony (zmutowany) przez substancje rakotwórcze w środowisku (substancje rakotwórcze), takie jak dym tytoniowy, światło ultrafioletowe i chemiczny kwas arystolochowy (w przypadku raka pęcherza moczowego). Często jednak toksyna prowadząca do mutacji jest nieznana.

Co się stanie, jeśli gen TP53 zostanie dezaktywowany?

Jeśli gen jest inaktywowany, nie koduje już białek, które prowadzą do opisanych powyżej funkcji. Tak więc, gdy inna forma uszkodzenia DNA występuje w innym regionie genomu, uszkodzenie nie jest naprawiane i może prowadzić do rozwoju raka.

Nowotwory i mutacje genu TP53

Mutacje genu TP53 są obecne w około 50% nowotworów ogółem, ale częściej występują w niektórych typach niż w innych. Mutacje w genie TP53 są jednym z największych wyzwań w leczeniu raka, ponieważ geny te działają w celu utrzymania stabilności genomu. Przy funkcjonującym genie TP53 mogą wystąpić dalsze mutacje, które zarówno ułatwiają wzrost nowotworu, jak i nadają oporność na leczenie.

Nowotwory związane z mutacjami genu TP53

Istnieje wiele rodzajów nowotworów związanych z mutacjami w genie TP53. Niektóre z nich to:

• Rak pęcherza
• Rak piersi (gen TP53 jest zmutowany w około 20% do 40% przypadków raka piersi)
• Rak mózgu (kilka typów)
• Cholangiocarcinoma
• Rak płaskonabłonkowy głowy i szyi
• Rak wątroby
• Rak płuc (gen TP53 jest zmutowany w większości drobnokomórkowych nowotworów płuc)
• Rak jelita grubego
• Osteosarcoma (rak kości) i mięśniakomięsak (rak mięśni)
• Rak jajnika
• rak adrenokortykolowy

Raz zmutowane, zawsze zmutowane? Celowanie w gen TP53

Ze względu na ogromne znaczenie, jakie mutacje TP53 odgrywają w nowotworach, naukowcy szukali sposobów na reaktywację genu. Chociaż nauka jest bardzo złożona, rozwija się, a małe cząsteczki znane jako inhibitory MDMX są obecnie oceniane w badaniach klinicznych u osób z nowotworami krwiopochodnymi.

Jest to obszar, w którym podejścia żywieniowe mogą być wykorzystywane również w przyszłości. W przeciwieństwie do strategii kryjącej się za małymi cząsteczkami (które hamują wiązanie MDM2 z TP53), składniki odżywcze w niektórych pokarmach roślinnych mogą bezpośrednio zmniejszać ekspresję MDM2. Stwierdzono, że wiele naturalnych produktów zmienia ekspresję w laboratorium, przy czym uważa się, że konkretny produkt naturalny działa na różne rodzaje raka. Przykłady obejmują genisteinę flawonoidową w raku prostaty i piersi, melatoninę w raku piersi i kurkuminę (składnik przyprawy kurkumy) w raku prostaty, płuc i piersi.

Gen TP53 to gen, który po zmutowaniu odgrywa dużą rolę w wielu nowotworach. Próby reaktywacji genu były trudne, ale nauka osiągnęła punkt, w którym wczesne badania kliniczne skupiają się na lekach, które mogą wpływać na jego funkcję. Ponadto ostatnie badania nad produktami naturalnymi i funkcją genu TP53 mogą zachęcić tych, którzy promowali zdrową dietę dla osób żyjących z chorobą nowotworową. To powiedziawszy, dowody nie są na tym poziomie, w którym naukowcy formułowaliby zalecenia żywieniowe.

Ważne jest również, aby podkreślić ostrożność, jeśli chodzi o te naturalne produkty. Nie tak dawno temu, po odkryciu, że ludzie, którzy stosowali dietę bogatą w żywność zawierającą beta-karoten, mieli mniejsze ryzyko zachorowania na raka płuc, naukowcy postanowili zbadać potencjalny wpływ suplementów beta-karotenu na ryzyko. W przeciwieństwie do zmniejszonego ryzyka obserwowanego w przypadku dietetycznego beta-karotenu, beta-karoten w postaci suplementu wiązał się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju choroby.