Kto może skorzystać z immunologicznej blokady punktów kontrolnych?

Pomysł wykorzystania własnego układu odpornościowego do walki z rakiem nie jest nowy, ale przełożenie tego pomysłu na praktykę medyczną to trudna walka.

Dobrą wiadomością jest to, że wraz z niedawnym sukcesem leków zwanych inhibitorami immunologicznych punktów kontrolnych ożywiło się stosowanie immunoterapii w leczeniu raka. Teraz, oprócz opracowania większej liczby inhibitorów immunologicznych punktów kontrolnych, naukowcy znajdują sposoby na lepszą identyfikację najlepszych kandydatów na takie leki.

Innymi słowy, eksperci chcą zebrać razem, którzy pacjenci najprawdopodobniej skorzystają z tego rodzaju immunoterapii, co oznacza, u których raka najprawdopodobniej zmniejszy się lub nawet zniknie w wyniku tego leczenia.

Odpowiedzi nie są proste, więc warto poświęcić trochę czasu na zrozumienie podstaw tych zaawansowanych badań.

Odpowiedź na blokadę immunologicznego punktu kontrolnego: biomarkery

Naukowcy badają sposoby określenia, które immunoterapie będą najskuteczniejsze dla każdego pacjenta. Idealnie, onkolog (lekarz specjalizujący się w leczeniu raka) chciałby przetestować komórki rakowe osoby pod kątem biomarkera (lub wielu biomarkerów).

Te biomarkery pozwalają przewidzieć prawdopodobieństwo odpowiedzi na określoną immunoterapię. W ten sposób nie marnuje się czasu i potencjalnych skutków ubocznych na lek, o którym wiadomo, że jest mniej skuteczny w przypadku tego typu komórek rakowych.

Trzy przykłady biomarkerów raka, które mogą pomóc przewidzieć reakcję danej osoby na inhibitory punktów kontrolnych układu odpornościowego obejmują:

• Ekspresja PD-L1 (czy komórki w guzie eksprymują białko zwane ligandem zaprogramowanej śmierci 1)
• Obciążenie mutacyjne (czy komórki w guzie przenoszą wysokie wskaźniki mutacji genetycznych)
• Stan naprawy niedopasowania (czy komórki w guzie są niedopasowane lub sprawne)

Przyjrzyjmy się tym trzem biomarkerom bardziej szczegółowo. W ten sposób możesz uchwycić trochę nauki, dlaczego inhibitor punktów kontrolnych układu odpornościowego może działać na jedną osobę, a nie na inną.

Ekspresja PD-L1

PDL-1 to białko ulegające ekspresji na powierzchni niektórych komórek nowotworowych. Jego celem jest nakłonienie układu odpornościowego do myślenia, że ​​te komórki rakowe są zdrowe lub „dobre”. W ten sposób guz unika ataku układu odpornościowego – podstępnej, ale wyrafinowanej i wymijającej taktyki.

Istnieją jednak leki blokujące PD-L1. W ten sposób rak jest wykrywany przez układ odpornościowy, ponieważ komórki rakowe straciły, że tak powiem, maskę. Leki blokujące PD-L1 nazywane są inhibitorami punktów kontrolnych układu odpornościowego i obejmują:

• Tecentriq (atezolizumab): blokuje PD-L1
• Bavencio (awelumab): blokuje PD-L1
• Imfinzi (durwalumab): blokuje PD-L1

Leki te były pomocne w leczeniu wielu różnych nowotworów, takich jak rak pęcherza moczowego, niedrobnokomórkowy rak płuc i rak skóry z komórek Merkla.

Istnieją również inhibitory immunologicznego punktu kontrolnego, które blokują PD-1 (który wiąże się z PD-L1 i może być również wyrażany przez komórki rakowe), a należą do nich:

• Opdivo (niwolumab): blokuje PD-1
• Keytruda (pembrolizumab): blokuje PD-1

Badania pokazują, że leki te są przydatne w leczeniu nowotworów, takich jak czerniak, niedrobnokomórkowy rak płuc, rak nerki, rak pęcherza moczowego, nowotwory głowy i szyi oraz chłoniak Hodgkina.

Poszukując biomarkerów, które określiłyby prawdopodobieństwo odpowiedzi osoby na jeden z powyższych leków, naukowcy rozpoczęli testowanie komórek nowotworowych pod kątem PD-L1. Rzeczywiście, chociaż badania pokazują, że ekspresja PD-L1 jest jednym z czynników najściślej powiązanych z reakcją na bloker PD-L1 lub PD-1, nadal należy przeprowadzić więcej badań.

Innymi słowy, sama ekspresja PD-L1 może nie być wystarczającym wskaźnikiem tego, czy rak danej osoby zmniejszy się lub zniknie po zastosowaniu jednego z wyżej wymienionych leków. Nie jest to biomarker doskonały, ale jak dotąd dobry.

Obciążenie mutacyjne

Oprócz ekspresji PD-L1 na komórkach rakowych, naukowcy zbadali związek między ładunkiem mutacyjnym guza a jego odpowiedzią na inhibitor immunologicznego punktu kontrolnego.

Po pierwsze, aby zrozumieć, czym jest ładunek mutacyjny, musisz zrozumieć, czym jest mutacja i jaki ma to związek z rakiem.

Co to jest mutacja?

Mutacja to zmiana w sekwencji DNA, która tworzy gen. Mutacje mogą być dziedziczne (co oznacza, że ​​zostały przekazane przez rodziców) lub nabyte.

W przypadku mutacji nabytych mutacja jest obecna tylko w komórkach somatycznych (wszystkie komórki w ciele, z wyjątkiem komórek jajowych i plemników), więc nie mogą zostać przekazane następnemu pokoleniu. Nabyte mutacje mogą wynikać z czynników środowiskowych, takich jak uszkodzenie przez słońce lub palenie, lub z błędu, który pojawia się, gdy DNA komórki samo się kopiuje (tzw. replikacja).

Podobnie jak w normalnych komórkach, nabyte mutacje występują również w komórkach nowotworowych, a niektóre rodzaje nowotworów mają wyższy wskaźnik mutacji niż inne. Na przykład dwa rodzaje raka, które mają dużą liczbę mutacji somatycznych, to rak płuc, spowodowany ekspozycją na dym papierosowy i czerniak, spowodowany ekspozycją na słońce.

Co to jest duże obciążenie mutacyjne?

Istnieją badania, które sugerują, że nowotwory z wysokim wskaźnikiem mutacji somatycznych (wyższy ładunek mutacyjny) częściej reagują na inhibitory punktów kontrolnych układu odpornościowego niż nowotwory z niższym wskaźnikiem mutacji genetycznych.

Ma to sens, ponieważ przy większej liczbie mutacji guz teoretycznie byłby bardziej rozpoznawalny dla układu odpornościowego danej osoby. Innymi słowy, trudno jest ukryć te wszystkie nieprawidłowości w sekwencji genów.

W rzeczywistości te nowe sekwencje genów tworzą nowe specyficzne dla nowotworu białka zwane neoantygenami. Miejmy nadzieję, że to właśnie te neoantygeny są rozpoznawane przez układ odpornościowy i atakowane (nazywane immunogennymi neoantygenami nowotworowymi, ponieważ wywołują odpowiedź immunologiczną).

Niezgodność statusu naprawy

Organizm ludzki przechodzi ciągły proces naprawy w celu naprawienia błędów DNA powstałych podczas replikacji komórek. Ten proces naprawy błędów DNA nazywa się naprawą niezgodności.

Badania nad inhibitorami immunologicznych punktów kontrolnych wykazały, że status naprawy niedopasowania guza może być wykorzystywany do przewidywania odpowiedzi osoby na immunoterapię. W szczególności nowotwory z niedoborem naprawy niedopasowania (co oznacza, że ​​obie kopie genu naprawy niedopasowania są zmutowane lub wyciszone) nie mogą naprawić błędów DNA.

Jeśli komórki rakowe mają zmniejszoną zdolność do naprawy uszkodzeń DNA, mogą gromadzić wiele mutacji, które czynią je rozpoznawalnymi przez układ odpornościowy. Innymi słowy, zaczynają wyglądać coraz bardziej inaczej niż normalne (nienowotworowe) komórki.

Badania pokazują, że nowotwory z niedoborami naprawy niedopasowania zawierają wiele białych krwinek, które opuściły krwioobieg, aby dostać się do guza – znak silnej odpowiedzi immunologicznej i wskazanie, że ten nowotwór jest znacznie bardziej podatny na immunoterapię.

Jest to w przeciwieństwie do raków z niedopasowaną naprawą, wykazujących niewielką infiltrację guza krwinek białych.

Rak i układ odpornościowy: złożona interakcja

Pojawienie się immunoterapii, których celem są białka punktów kontrolnych, przyniosło podekscytowanie i nadzieję osobom leczącym i przetrwającym raka. Jednak biorąc pod uwagę niedoskonały biomarker ekspresji PD-L1, inne wiarygodne biomarkery muszą zostać zidentyfikowane i zbadane. Chociaż ładunek mutacyjny i niedopasowanie naprawy DNA to świetny początek, testy nadal wymagają walidacji pod kątem stosowania u pacjentów.

W związku z tym określenie szansy na odpowiedź na określoną immunoterapię prawdopodobnie będzie pochodzić z analizy wielu rodzajów danych — że tak powiem, profilu genetycznego guza.

Na koniec ważne jest, aby nie ugrzęznąć zbytnio w przedstawionych tutaj złożonych szczegółach.

Raczej proszę zrozumieć, że choć obiecujące i niezwykle ekscytujące, inhibitory punktów kontrolnych układu odpornościowego są zatwierdzone przez FDA tylko do leczenia określonych typów i stadiów raka. Mogą, ale nie muszą być odpowiedzią dla Ciebie lub bliskiej osoby, ale pokazują ogromny postęp w opracowywaniu nowych metod leczenia raka. Tak czy inaczej, miej nadzieję i kontynuuj swoją prężną podróż.