Co to jest mutacja dehydrogenazy izocytrynianowej-2 (IDH2)?

ten dehydrogenaza izocytrynianowa-2 Mutacja (IDH2) jest związana z niektórymi rodzajami raka, takimi jak ostra białaczka szpikowa (AML), mielofibroza i rak mózgu (glejak), a także z niektórymi chorobami genetycznymi. Leki ukierunkowane na skutki mutacji IDH2 zostały opracowane do leczenia niektórych z tych schorzeń.

Ta mutacja (zmiana w materiale genetycznym) wpływa na gen, który dostarcza instrukcji do wytwarzania enzymu IDH znajdującego się w mitochondriach każdej komórki. Mitochondria są motorem napędowym komórki. Wytwarzają energię do zasilania różnych funkcji komórek.

Oto, co należy wiedzieć o mutacji IDH2, w jaki sposób jest ona powiązana z kilkoma różnymi schorzeniami i co to oznacza dla leczenia.

Ostra białaczka szpikowa

Mutację IDH2 wykryto u około 8 do 19 procent osób z ostrą białaczką szpikową (AML). W AML komórki wytwarzające krew w szpiku kostnym stają się rakowe i nie dojrzewają. Ta mutacja pojawia się na wczesnym etapie rozwoju raka.

Teoria mówi, że jego właściwości związane z rakiem są spowodowane substancją znaną jako 2-hydroksyglutaran (2HG), która jest wytwarzana w większych ilościach z powodu mutacji. Z powodu 2HG naukowcy uważają, że komórki z mutacją pozostają niedojrzałe, zamiast stać się dojrzałymi krwinkami. Rezultatem jest ostra białaczka szpikowa.

Istnieje zabieg mający na celu zmniejszenie ilości wytwarzanego 2HG. Lek Idhifa (enasidenib) hamuje IDH2, zmniejszając w ten sposób poziom 2HG. Może to pobudzać komórki AML do różnicowania i dojrzewania.

Jednak mechanizm działania tutaj może nie być w pełni zrozumiały. Podczas gdy prawie wszyscy leczeni enasidenibem odnotowują spadek poziomu 2HG, nie wszyscy leczeni inhibitorami IDH2 odnotowują poprawę kliniczną.

Mimo to w niektórych przypadkach lek wyraźnie działa. Enazydenib miał około 40% całkowitego wskaźnika odpowiedzi w przypadkach nawrotów i opornych na leczenie.

Mielofibroza

Mutacje IDH2 mogą być również związane z mielofibrozą. W przypadku tego rzadkiego typu raka krwi włóknista blizna zastępuje zwykle miękki gąbczasty szpik kostny. Rezultatem może być rodzaj przewlekłej białaczki. Z biegiem czasu szpik kostny staje się mniej zdolny do wytwarzania normalnych komórek krwi.

W tym momencie podstawowa przyczyna mielofibrozy nie została jeszcze zidentyfikowana. Chociaż nie jest dziedziczna, obejmuje mutacje genów. Około połowa pacjentów ma mutację w białkach znanych jako kinazy związane z Janusem (JAK).

Z lub bez tych mutacji JAK, większość osób z tym stanem ma nadaktywną sygnalizację JAK. Wiele z nich ma również mutację IDH2. Osoby z tą mutacją IDH2 zwykle nie radzą sobie tak dobrze, jak osoby bez niej.

Niektóre leki badane pod kątem mielofibrozy obejmują:

• Ruksolitynib: hamuje nadaktywną sygnalizację JAK w celu kontrolowania produkcji krwinek.
• Enazydenib: hamuje enzym IDH2 i umożliwia normalne dojrzewanie komórek krwi.

Zespół Maffucciego

Zespół Maffucciego może być związany z mutacją IDH2. To rzadkie zaburzenie obejmuje wzrost chrząstki, zmiany skórne z nieprawidłowymi naczyniami krwionośnymi (naczyniaki), które rozwijają się we wczesnym dzieciństwie oraz deformacje szkieletu.

Pierwszym objawem jest często przerost chrząstki znany jako enchondroma (guz w kości) w jednej z długich kości ciała, osłabiający to i często powodujący złamanie.

Ten rodzaj mutacji nie jest dziedziczny. Mutacja pojawia się w pewnym momencie życia danej osoby. Oznacza to, że komórki powstałe z komórek zmutowanych również będą miały tę mutację. Jednak inne pozostaną nienaruszone. Więc to nie jest coś, co można przekazać z rodzica na dziecko.

Zespół Maffucciego występuje jednakowo zarówno u mężczyzn, jak iu kobiet. Leczenie polega na rozwiązywaniu oznak i objawów choroby, ale obecnie nie obejmuje żadnych powiązanych mutacji.

Choroba Olliera

Inną chorobą związaną z IDH2 jest choroba Olliera. Może przypominać zespół Maffucci, ponieważ jest to zaburzenie szkieletowe, które może mieć nieprawidłowy rozwój kości. Różni się w jeden wyraźny sposób – nie ma zmian skórnych z nieprawidłowymi naczyniami krwionośnymi, które są związane z zespołem Maffucciego.

Mimo to oba mogą być powiązane z genem IDH2. Podobnie jak w zespole Maffucci, mutacje IDH2 występują tylko w niektórych komórkach, ale nie w innych. To znowu wydaje się być mutacją, która pojawia się w ciągu życia danej osoby, a nie jest dziedziczona.

Obecnie leczenie choroby Olliera ma charakter chirurgiczny i koncentruje się na korekcji wszelkich deformacji szkieletu lub wymianie stawów w razie potrzeby.

glejaki

Mutacje w IDH1 i IDH2 występują w większości glejaków o niskim stopniu złośliwości, jak również w wtórnych przypadkach tych guzów mózgu o wysokim stopniu złośliwości. Glejaki są najczęstszym typem guza mózgu, dotykającym każdego roku około 20 000 osób w Stanach Zjednoczonych.

Kiedy zostaną znalezione mutacje IDH, te przypadki faktycznie mają lepsze rokowanie niż inne przypadki. Chociaż może to wpływać na IDH1 lub IDH2, mutacje IDH2 są mniej powszechne i nie występują razem z IDH1.

Konkretna rola, jaką odgrywa tutaj zmutowany enzym IDH wytwarzany przez te mutacje genów, jest niejasna. Niektórzy sądzą, że może to być bezpośrednią przyczyną raka. Niektórzy wskazują na fakt, że osoby z chorobą Olliera lub zespołem Maffucci mają naczyniaki krwionośne i guzy chrzęstne, co wiąże się ze zwiększonym ryzykiem glejaka.

Nie ustalono jednak dokładnie, w jaki sposób ta mutacja prowadzi do glejaka. Niektórzy uważają, że gen IDH jest onkogenem, a powstały zmutowany enzym IDH może być wyzwalaczem raka, ale jak dotąd nie zostało to jednoznacznie wykazane. Możliwe jest również, że to sam zmutowany gen IDH wywołuje raka w komórkach, które go przechowują.

Obecnie lek enasydenib przeszedł badania kliniczne II fazy w celu oceny jego bezpieczeństwa w leczeniu guzów litych, w tym glejaka.

Streszczenie

Mutacje IDH2 wydają się być powiązane z różnymi stanami nowotworowymi, takimi jak AML, mielofibroza i glejaki, a także z zaburzeniami, takimi jak zespół Maffucciego i choroba Olliera.

Niektórzy uważają, że stany takie jak rak mogą być stymulowane przez mutację IDH2, która może powodować wzrost substancji 2HG, która może zakłócać zdolność niektórych komórek do dojrzewania. Możliwe jest również, że sam gen IDH powoduje rozwój raka w komórkach, które go przechowują.

Świadomość, że masz mutację IDH2 podczas pracy, może być wzmacniająca. Dzięki nieco lepszemu zrozumieniu roli, jaką może to odegrać, będziesz w lepszej pozycji, aby wiedzieć, co się dzieje i być może uzyskać dostęp do wszelkich terapii, gdy się pojawią.