Co to jest winkrystyna?

Większość ludzi odczuwa skutki uboczne leczenia winkrystyną. Zwykle powoduje zmianę czucia, wypadanie włosów, zaparcia, trudności w chodzeniu i bóle głowy. Poważne działania niepożądane mogą obejmować ból neuropatyczny, uszkodzenie płuc lub małą liczbę białych krwinek, co zwiększa ryzyko infekcji. Stosowanie w ciąży może powodować wady wrodzone. Działa poprzez zatrzymanie prawidłowego podziału komórek.

Winkrystyna została po raz pierwszy wyizolowana w 1961 roku. Znajduje się na Liście Podstawowych Leków Światowej Organizacji Zdrowia. Jest to alkaloid barwinka, który można uzyskać z barwinka madagaskarskiego Catharanthus roseus.

Zastosowania medyczne

Winkrystyna jest dostarczana we wlewie dożylnym do stosowania w różnych typach chemioterapii. Jego główne zastosowania to chłoniak nieziarniczy jako część schematu chemioterapii CHOP, chłoniak Hodgkina jako część MOPP, COPP, BEACOPP lub mniej popularny schemat chemioterapii Stanford V w ostrej białaczce limfoblastycznej (ALL) oraz w leczeniu nefroblastoma. Jest również stosowany do wywoływania remisji w ALL za pomocą deksametazonu i L-asparaginazy oraz w połączeniu z prednizonem w leczeniu białaczki dziecięcej. Winkrystyna jest czasami stosowana jako lek immunosupresyjny, na przykład w leczeniu zakrzepowej plamicy małopłytkowej (TTP) lub przewlekłej idiopatycznej plamicy małopłytkowej (ITP).

Skutki uboczne

Główne skutki uboczne winkrystyny ​​to wywołana chemioterapią neuropatia obwodowa, hiponatremia, zaparcia i wypadanie włosów.

Neuropatia obwodowa wywołana chemioterapią może być ciężka i może być powodem do ograniczenia lub uniknięcia stosowania winkrystyny. Objawy to postępujące i długotrwałe mrowienie, drętwienie, ból i nadwrażliwość na zimno, rozpoczynające się w dłoniach i stopach, a czasami dotykające rąk i nóg. Jednym z pierwszych objawów neuropatii obwodowej jest opadanie stopy: osoba z historią opadu stopy w rodzinie i / lub chorobą Charcota-Mariego-Tootha (CMT) powinna unikać przyjmowania winkrystyny. Badanie z 2021 roku sugeruje, że Anakinra może zmniejszyć neuropatię.

Przypadkowe wstrzyknięcie alkaloidów barwinka do kanału kręgowego (podanie dooponowe) jest wysoce niebezpieczne, a śmiertelność sięga 100 procent. Literatura medyczna dokumentuje przypadki wstępującego paraliżu z powodu masywnej encefalopatii i demielinizacji nerwu rdzeniowego, któremu towarzyszy nieuleczalny ból, prawie jednolicie prowadzący do śmierci. Kilku pacjentów przeżyło po agresywnej i natychmiastowej interwencji. Zabiegi ratunkowe polegają na wypłukaniu płynu mózgowo-rdzeniowego i podaniu leków ochronnych. Dzieci mogą poradzić sobie lepiej po tym urazie. Jedno dziecko, które było agresywnie leczone w momencie wstrzyknięcia, wyzdrowiało prawie całkowicie z niewielkimi deficytami neurologicznymi. Znacząca seria niezamierzonych dooponowych podań winkrystyny ​​miała miejsce w Chinach w 2007 r., Kiedy stwierdzono, że partie cytarabiny i metotreksatu (oba często stosowane dooponowo) produkowane przez firmę Shanghai Hualian były zanieczyszczone winkrystyną.

Nadużywanie winkrystyny ​​może również prowadzić do lekooporności poprzez nadekspresję pompy glikoproteinowej p (Pgp). Podejmuje się próbę przezwyciężenia oporności poprzez dodanie pochodnych i podstawników do cząsteczki winkrystyny.

Mechanizm akcji

Winkrystyna działa częściowo poprzez wiązanie się z białkiem tubuliny, zatrzymując polimeryzację dimerów tubuliny w celu utworzenia mikrotubul, co powoduje, że komórka nie jest w stanie rozdzielić swoich chromosomów podczas metafazy. Komórka przechodzi następnie apoptozę. Cząsteczka winkrystyny ​​hamuje produkcję i dojrzewanie leukocytów. Wadą Vincristine jest jednak to, że nie tylko wpływa na podział komórek rakowych. Wpływa na wszystkie szybko dzielące się typy komórek, co czyni go niezbędnym do bardzo specyficznego podawania leku.

Farmakologia

Naturalna ekstrakcja winkrystyny ​​z Catharanthus roseus jest produkowany z wydajnością procentową mniejszą niż 0,0003%. Z tego powodu stosuje się alternatywne metody produkcji syntetycznej winkrystyny. Winkrystyna powstaje w wyniku półsyntezy sprzężenia alkaloidów indolowych, windoliny i katarantiny w roślinie barwinka. Można go teraz również zsyntetyzować za pomocą techniki sterowanej stereokontrolą syntezy całkowitej, która zachowuje prawidłową stereochemię na C18 ′ i C2 ′. Absolutna stereochemia na tych atomach węgla jest odpowiedzialna za przeciwnowotworowe działanie winkrystyny.

Hermetyzacja winkrystyny ​​w liposomach zwiększa skuteczność leku winkrystyny, jednocześnie zmniejszając neurotoksyczność z nią związaną. Hermetyzacja liposomów zwiększa stężenie winkrystyny ​​w osoczu i czas trwania krążenia w organizmie, a także umożliwia łatwiejsze wnikanie leku do komórek.

Historia

Od wieków stosowany jako środek ludowy, badania przeprowadzone w latach pięćdziesiątych XX wieku wykazały, że barwinek różowy Catharanthus roseus zawierało ponad 120 alkaloidów, z których wiele jest biologicznie aktywnych, z których dwa najważniejsze to winkrystyna i winblastyna. Chociaż wstępne badania nad jego stosowaniem w cukrzycy były rozczarowujące, odkrycie, że powoduje on zahamowanie czynności szpiku kostnego (zmniejszoną aktywność szpiku kostnego), doprowadziło do jego badań na myszach z białaczką, których żywotność została przedłużona dzięki zastosowaniu preparatu barwinka. Oczyszczanie zmielonej rośliny środkiem odtłuszczającym Skelly-B i kwaśnym ekstraktem benzenu doprowadziło do powstania frakcji określanej jako „frakcja A”. Na tę frakcję dalej działano tlenkiem glinu, chromatografowano, trichlorometanem, benz-dichlorometanem i rozdzielano za pomocą pH, otrzymując winkrystynę.

Winkrystyna została zatwierdzona przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) w lipcu 1963 r. Pod nazwą handlową Oncovin i była sprzedawana przez Eli Lilly Company. Lek został początkowo odkryty przez zespół z Lilly Research Laboratories, gdzie wykazano, że winkrystyna leczy sztucznie wywołaną białaczkę u myszy. Winkrystyna wywoływała również remisję ostrych białaczek wieku dziecięcego.

Produkcja winkrystyny ​​wymagała jednej tony suszonych liści barwinka do wyprodukowania jednej uncji winkrystyny. Barwinek był uprawiany na ranczo w Teksasie.

Spór

Farmaceutyczne badania biologiczne

Początki winkrystyny ​​są dyskutowane jako przykład farmaceutycznej bioprospekcji w dziedzinie etnobotaniki i etnomedycyny. Niektórzy uważają, że catharanthus roseus roślina, z której pochodzi winkrystyna, oraz środki ludowe, które są endemiczne dla Madagaskaru, a Madagaskarowi odmówiono tantiem ze sprzedaży winkrystyny. Jednak, catharanthus roseus ma udokumentowaną historię zabiegów medycyny ludowej w innych miejscowościach. W 1963 roku badacze Lilly przyznali, że roślina ta była używana w Brazylii do leczenia krwotoku, szkorbutu, bólów zębów i ran przewlekłych; w Brytyjskich Indiach Zachodnich w leczeniu wrzodów cukrzycowych; a na Filipinach iw Afryce Południowej jako doustny środek hipoglikemizujący – ale nie jako lek na raka.

Catharanthus roseus był gatunkiem kosmopolitycznym jeszcze przed rewolucją przemysłową, a zastosowanie tej rośliny w środkach ludowych sugerowało ogólną bioaktywność w leczeniu cukrzycy, a nie raka. W połowie XVIII wieku botanik Judith Sumner odnotowała przybycie róże catharanthus w londyńskim Chelsea Physic Garden z Jardin des plantes w Paryżu. Nie jest jasne, w jaki sposób roślina po raz pierwszy przybyła do Paryża i szczegóły dotyczące jej pochodzenia na Madagaskarze wykraczają poza doniesienia o jej transporcie z Madagaskaru przez wczesnych europejskich odkrywców. Winkrystyna była początkowo rozprowadzana po kosztach w celu zwiększenia dostępności, ale później przeszła na model nastawiony na zysk, aby odzyskać koszty produkcji i rozwoju. Według Michaela Browna winkrystyna może nie być schludnym przykładem farmaceutycznej bioprospekcji, ale pokazuje, że farmaceutyki mające historię stosowania w medycynie ludowej mają roszczenia dotyczące własności intelektualnej, które są trudne do rozwikłania.

Ponieważ badania etonobotaniczne i bioprospekcja farmaceutyczna zależą od tradycyjnej wiedzy pochodzącej od społeczności tubylczych, proces pozyskiwania wiedzy botanicznej i biologicznej rodzi problemy z właściwym reprezentowaniem wiedzy tubylczej i lokalnej.