Jak blisko jesteśmy do lekarstwa na HIV?

Chociaż obecnie nie ma lekarstwa na ludzki wirus niedoboru odporności (HIV), naukowcy uważają, że zmierzają w jego kierunku. HIV, który może prowadzić do AIDS, można kontrolować za pomocą terapii przeciwretrowirusowej (ART, połączenie leków). Obecnie ART jest jedyną dostępną formą leczenia HIV.

W 2018 r. w Stanach Zjednoczonych zdiagnozowano 37 832 osób, a około 1,7 miliona osób na całym świecie zostało zarażonych wirusem HIV. Narzędzia zapobiegania HIV, takie jak szczepionka, są ważne dla ograniczenia rozprzestrzeniania się HIV. Jednak jak dotąd nie ma szczepionki, która mogłaby zapobiegać lub leczyć infekcję wirusem, chociaż naukowcy pracują nad jej stworzeniem.

W badaniu z 2009 roku wykazano, że eksperymentalna szczepionka na HIV ma 31% skuteczność. National Institutes of Health przeprowadza dwa późne, międzynarodowe badania kliniczne w celu opracowania szczepionki zapobiegawczej przeciwko HIV, która, miejmy nadzieję, będzie działać w różnych populacjach.

Naukowcy z University of Pittsburgh w Pensylwanii w podobny sposób rozpoczęli badania kliniczne, aby przetestować szczepionkę do leczenia zakażenia HIV po tym, jak w 2019 r. odkryli, że leczenie jest skierowane przeciwko wirusowi HIV ukrywającemu się w komórkach, a następnie zabija wirusa.

Te postępy są obiecujące, ale wyzwania stawiane przez wirusa od dawna wstrzymują wysiłki badawcze mające na celu znalezienie leku lub szczepionki.

Wyzwania

Naukowcy inwestują czas i pieniądze w opracowanie leku na HIV i AIDS od ponad 30 lat. Nadal pracują nad zrozumieniem HIV i AIDS.

Odkrycie leku i szczepionki przeciwko HIV wymaga długotrwałych badań i zaangażowania naukowców. Jednak badanie z 2013 r. wykazało, że młodzi naukowcy uważają, że dziedzina HIV jest przeludniona i powinni skoncentrować swoje badania gdzie indziej. Badania w tej dziedzinie muszą jeszcze znaleźć lekarstwo lub szczepionkę, więc nadal potrzebne są dalsze prace w tych wysiłkach badawczych.

Wirus stwarza również kilka wyzwań, które wyjaśniają, dlaczego nie opracowano leku ani szczepionki na HIV.

Zmienność genetyczna

HIV jest ruchomym celem, ponieważ szybko się replikuje, codziennie wytwarzając setki nowych kopii wirusa i mutuje w tym procesie. Mutacje te mogą skutkować błędami, które czynią wirus odpornym na ART.

Z tego powodu niektóre szczepy wirusa atakują układ odpornościowy bardziej agresywnie niż inne. Skutkuje to ciągłą ewolucją wirusa i zmiennością genetyczną wirusa w populacjach i wśród osobników.

W przypadku HIV-1 — jednego szczepu samego wirusa HIV — istnieje 13 odrębnych podtypów i podtypów, które są powiązane geograficznie, z 15-20% zmiennością w obrębie podtypu i zmiennością do 35% między podtypami. Różnorodność genetyczna wirusów HIV utrudnia stworzenie szczepionki, która wywoła odpowiedź immunologiczną, która zapewni ochronę przed ogromną różnorodnością ich wariantów.

Utajone zbiorniki

HIV ma również zdolność ukrywania się w tkankach całego organizmu i unikania układu odpornościowego. HIV zwykle znajduje się we krwi, gdzie można go wykryć za pomocą testu na HIV. Jednak, gdy wirus przechodzi w stan prowirusowy, w którym wirus jest utajony (nieaktywny) i ukrywa się, układ odpornościowy organizmu nie jest o tym ostrzegany.

W tym stanie wirus wstawia swój materiał genetyczny do komórek gospodarza (żywych komórek zaatakowanych przez wirusa) i replikuje się, gdy komórki gospodarza (żywe komórki zaatakowane przez wirusa) się replikują.

Wirus może pozostawać w utajeniu przez długi czas, powodując utajoną infekcję. Termin „zbiorniki utajone” jest używany do opisania komórek gospodarza, które są zakażone wirusem HIV, ale nie wytwarzają go aktywnie. Mimo że ART może obniżyć poziom wirusa HIV we krwi do niewykrywalnego poziomu, utajone rezerwuary wirusa HIV mogą nadal przetrwać. Kiedy utajona infekowana komórka jest reaktywowana, komórka zaczyna ponownie wytwarzać HIV. Z tego powodu ART nie może wyleczyć zakażenia wirusem HIV.

W związku z tym naukowcy starają się celować w ukryte rezerwuary podczas opracowywania leku, postępując zgodnie z koncepcją „kopnij i zabij” (zwaną również „zaszoj i zabij”). Chcą wyrzucić wirusa z ukrycia i go zabić. Wyzwanie polega na ustaleniu, które komórki są nosicielami wirusa HIV.

Obecnie opracowywane są dwa rodzaje leków na HIV, które mogą wyeliminować rezerwuary HIV. Oni są:

• Leczenie funkcjonalne: Kontroluje replikację wirusa HIV przez długi czas bez leczenia

• Kuracja sterylizująca: Eliminuje wirusa

Wyczerpanie immunologiczne

Antygeny, część wirusa, która wyzwala odpowiedź immunologiczną, podążają za komórkami pomocniczymi CD4, które są również znane jako komórki pomocnicze T lub komórki T (białe krwinki, które zwalczają infekcje). Limfocyty T są odpowiedzialne za zabijanie zakażonych komórek gospodarza i regulację układu odpornościowego. Jednak utrzymująca się ekspozycja komórek T na wysokie poziomy antygenów podczas infekcji HIV może skutkować poważnym stanem dysfunkcyjnym komórek T zwanym wyczerpaniem immunologicznym.

Układowi odpornościowemu niezwykle trudno jest odeprzeć infekcję HIV, gdy dojdzie do wyczerpania limfocytów T. W końcowej fazie wyczerpania komórki T umrą. Utrata tych ochronnych komórek sprawia, że ​​układ odpornościowy staje się bezbronny przed zakażeniem wirusem HIV, co prowadzi do rozwoju AIDS.

Naukowcy pracują nad stworzeniem szczepionki przeciwko HIV z limfocytów T do leczenia zakażenia wirusem HIV, ponieważ dowody wskazują, że odporność komórkowa, w której pośredniczą limfocyty T, może utrzymać długoterminową kontrolę HIV, wolną od choroby i transmisji. Szczepionka stymulująca komórki AT może potencjalnie pomóc zniszczyć komórki zakażone wirusem HIV i obniżyć poziom wirusa HIV u osób zakażonych.

Niestety, szczepionka indukująca produkcję komórek T może w rzeczywistości zwiększać podatność na infekcje, ponieważ niektóre komórki T są ważnymi rezerwuarami komórek zakażonych wirusem HIV. Żadna z przetestowanych dotychczas koncepcji szczepionki z limfocytami T nie wykazała wystarczającej skuteczności.

Cele

HIV został wyleczony z jednej osoby, Timothy’ego Raya Browna, znanego również jako Berliński Pacjent. W 2006 roku zdiagnozowano u niego ostrą białaczkę szpikową. Od lat żył z wirusem HIV i właściwie leczył go lekami. Po długiej walce z chemioterapią zdecydował się na dwa przeszczepy szpiku kostnego od dawcy odpornego na HIV. Brown został wyleczony z białaczki i HIV.

Jednak inni pacjenci z HIV, którzy przeszli podobne leczenie, nie zostali wyleczeni. Brown jest naukową anomalią i badacze nie mogą ustalić, co sprawiło, że jego sytuacja była inna. Do tej pory jest jedyną osobą, która została funkcjonalnie wyleczona z HIV.

Inny przypadek dotyczy dziecka z Mississippi (nazywanego Dzieckiem Mississippi), które urodziło się z HIV. Lekarze podali jej leczenie i stała się wolna od HIV, dopóki matka nie przestała dawać jej terapii antyretrowirusowej, po czym HIV w końcu powrócił. Przed testem na obecność wirusa HIV dziecko przeszło 27 miesięcy bez pozytywnych wyników testu.

Obecnie wróciła na terapię antyretrowirusową i prawdopodobnie pozostanie na całe życie. Badacze są zafascynowani jej okresem remisji. Przypadek Mississippi Baby daje lekarzom nadzieję, że wczesna i agresywna terapia może zwalczyć HIV.

Przypadki te dały naukowcom wgląd w to, co mogą potrzebować zbadać, aby stworzyć skuteczną szczepionkę i lekarstwo. Strategia teoretyczna zwana „kopnij i zabij” jest dwuetapową strategią, która równie dobrze może być lekarstwem na HIV. Poprzez reaktywację utajonej infekcji za pomocą leków odwracających utajenie, wirus HIV wydostaje się z ukrycia. Komórki rezerwuaru są następnie zabijane przez inne komórki układu odpornościowego.

Modele do leczenia

Chociaż metoda „kopnij i zabij” może wydobyć wirusa z ukrycia, naukowcy muszą również znaleźć sposoby na wyeliminowanie wirusa, zanim będzie on mógł zmutować lub stworzyć nowe rezerwuary. Połączenie terapii może być lekarstwem na całkowite wymazanie wirusa i ocalenie układu odpornościowego.

Agenci odwracający opóźnienia

Inhibitory deacetylazy histonowej (HDAC) są stosowane w nowotworach hematologicznych jako środki chemioterapeutyczne. Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) zatwierdziła leki przeciwnowotworowe Zolinza (worinostat), Farydak (panobinostat) i Istodax (romidepsyna) do stosowania u pacjentów z HIV. Te inhibitory HDAC oczyszczają ukryte rezerwuary HIV.

Chociaż brzmi to obiecująco, leki również osłabiają odpowiedź immunologiczną organizmu. Ponieważ zbiorniki są samoodnawialne i rozległe, leczenie może być najskuteczniejsze w połączeniu z innym leczeniem. Ta metoda jest testowana w badaniach klinicznych z nadzieją, że doprowadzi do całkowitego wyeliminowania zakażenia wirusem HIV.

Odwrócenie wyczerpania immunologicznego za pomocą inhibitorów HDAC również było kiedyś uważane za możliwe, ale badania wykazały, że antygeny mutują i uciekają z leku, co czyni go mało prawdopodobnym rozwiązaniem.

Przeciwciała szeroko neutralizujące

Grupa ludzi (jedna na 300), którzy są nosicielami wirusa HIV, ma niewykrywalne miano wirusa HIV (ilość wirusa znalezionego w organizmie) bez stosowania ART lub innych leków na HIV. Nazywani elitarnymi kontrolerami, ludzie ci mają niskie ryzyko infekcji i mają dobrze utrzymany układ odpornościowy.

Typ przeciwciała zwany szeroko neutralizującymi przeciwciałami (BNabs), które zabijają różne typy genetyczne HIV, jest produkowany szybciej u elitarnych kontrolerów niż zwykli ludzie, co oznacza, że ​​te przeciwciała są w stanie zabić szerszą sieć HIV. W przeciwieństwie do tego, zwykła osoba potrzebowałaby lat, aby wyprodukować BNab, a do tego czasu HIV ukrywałby się już w ukrytych rezerwuarach.

Chociaż elitarni kontrolerzy szybciej walczą z HIV, są hospitalizowani z powodu chorób niezwiązanych z HIV dwa razy częściej niż nieelitarni kontrolerzy. Chociaż badania dotyczące BNab mogą doprowadzić do powstania szczepionki, potrzebne są dalsze badania kliniczne, aby ocenić potencjał tych przeciwciał w leczeniu HIV.

Środki immunologiczne

Czynniki immunologiczne mogą pomóc w namierzeniu i zabiciu wirusa HIV po tym, jak wirus jest poza rezerwuarami i kryjówkami. Moderna, firma biotechnologiczna, opracowuje szczepionkę przeciwko HIV, która została przetestowana na małpach. Szczepionka ma na celu nauczenie organizmu rozpoznawania wariantów HIV i indukowanie w organizmie wytwarzania cząstek wirusopodobnych (VLP). Podobną szczepionką, która odniosła sukces, jest szczepionka przeciwko wirusowi brodawczaka ludzkiego, która również wykorzystuje VLP.

Antybiotyk, konkanamycyna A, to kolejna strategia immunologiczna, którą badają badacze. Jeden zespół naukowców skupił się na białku zwanym Nef, które HIV wykorzystuje do omijania układu odpornościowego organizmu. Stwierdzono, że pleimakrolid lub klasa antybiotyków, zwana konkanamycyną A, hamuje Nef. Naukowcy uważają, że w połączeniu z ART ten rodzaj terapii może usunąć wirusa HIV z organizmu.

Większość badań nad lekiem lub szczepionkami przeciwko HIV jest obecnie przeprowadzanych in vitro (poza organizmem) lub na zwierzętach, lub znajduje się na wczesnym etapie prób klinicznych. Trwają poszukiwania ostatecznego lekarstwa na HIV, a w badaniach naukowych wciąż pojawiają się nowe odkrycia.

Na razie terapia antyretrowirusowa jest jedyną dostępną terapią dla osób zakażonych wirusem HIV. Dopóki nie zostanie opracowany lek lub szczepionka na HIV, zapobieganie zakażeniu HIV poprzez bezpieczne praktyki, terapię poekspozycyjną i terapię przedekspozycyjną – wraz z testowaniem w celu zidentyfikowania aktywnych przypadków – pozostają jedynymi sposobami na uniknięcie wirusa.