Kim jest Alfred L. Goldberg?

Alfred „Fred” Goldberg, Ph.D. (ur. 1942) jest amerykańskim biologiem komórkowym-biochemikiem i profesorem na Uniwersytecie Harvarda. Jego główne odkrycia dotyczyły mechanizmów i fizjologicznego znaczenia degradacji białek w komórkach. Duże znaczenie miało wykazanie przez jego laboratorium, że wszystkie komórki zawierają szlak selektywnej eliminacji nieprawidłowo sfałdowanych białek, jego odkrycia dotyczące roli proteasomów w tym procesie oraz systemów enzymatycznych katalizujących rozpad białek w bakteriach, wyjaśnienie mechanizmów atrofii mięśni i rola proteasomów w prezentacji antygenu układowi odpornościowemu, a wprowadzenie przez niego inhibitorów proteasomów jest obecnie szeroko stosowane jako narzędzia badawcze oraz w leczeniu nowotworów krwi.

Kariera naukowa dr Alfreda Goldberga

W latach 60., kiedy Goldberg rozpoczynał swoją karierę naukową, zainteresowanie degradacją białek było niezwykle małe. Jednak jako doktorant Goldberg wykazał, że utrata masy mięśniowej po odnerwieniu lub na czczo nastąpiła głównie poprzez przyspieszenie degradacji białek. Jako adiunkt postanowił skupić się na tym zaniedbanym obszarze, a jego wczesne badania nad E. coli i retikulocytami po raz pierwszy wykazały, że komórki szybko degradują nieprawidłowo sfałdowane białka w wyniku mutacji i błędów w syntezie białek. Badania te po raz pierwszy zdefiniowały wiele kluczowych cech wewnątrzkomórkowej degradacji białek, w szczególności jego rolę w kontroli jakości białka w eliminacji białek podatnych na agregację i jego zapotrzebowania na energię metaboliczną (ATP).

W tamtym czasie uważano, że lizosom jest jedynym miejscem degradacji białka w komórkach. Jednak w 1977 roku jego laboratorium wykazało, że szybki rozkład nieprawidłowo sfałdowanych białek w retikulocytach jest katalizowany przez nielizosomalny, zależny od ATP system, obecnie nazywany systemem ubikwitynowych proteasomów. Nowatorskie badania nad tymi preparatami przeprowadzone przez Hershko, Ciechanovera i Irwina Rose’a ujawniły rolę ubikwitynacji w oznaczaniu takich białek do degradacji. Równolegle Goldberg i współpracownicy odkryli, że degradacja białka w bakteriach pozbawionych ubikwityny i mitochondriach obejmuje nowy typ enzymu, hydrolizujące kompleksy proteaz ATP (proteaza Lon/La, ClpAP, HslUV). Następnie opisali swoje nowe mechanizmy i indukcję w stanach stresowych
W 1987 jego laboratorium i Rechsteiner opisali znacznie większy kompleks proteolityczny zależny od ATP, który rozkłada ubikwitynowane białka w retikulocytach. Nazwał go proteasomem 26S, aby odróżnić go od mniejszej cząstki, którą nazwał proteasomem 20S i która, jak wykazali później, zawiera aktywność proteolityczną kompleksu 26S. Ich późniejsze badania określiły wiele nowych cech biochemicznych proteasomu, w szczególności jego mechanizm zależny od ATP, produkty peptydowe i funkcje komórkowe. Ich ostatnie badania wykazały, że tempo degradacji komórek jest kontrolowane częściowo przez regulację aktywności proteasomu 26S, w tym przez kinazy białkowe.

Ogromne znaczenie naukowe i medyczne miało opracowanie przez jego laboratorium inhibitorów proteasomu, które blokują degradację w komórkach. We współpracy z małą firmą biotechnologiczną (Myogenics/Proscript), którą założył, w 1994 roku wprowadzili inhibitor MG132, który był używany w wielu tysiącach publikacji i umożliwił znaczny postęp w wiedzy na temat znaczenia degradacji białek. Wprowadzając te inhibitory, wykazali, że proteasom jest głównym miejscem rozpadu białka w normalnych komórkach, ma kluczowe znaczenie w aktywacji odpowiedzi zapalnych i jest źródłem większości peptydów antygenowych prezentowanych na powierzchni cząsteczek MHC klasy 1, co ma kluczowe znaczenie dla układu odpornościowego. obrona przed wirusami i rakiem. Jego długa współpraca z Kenem Rockiem dalej wyjaśniła ten proces, zidentyfikowała unikalne właściwości proteasomów w tkankach odpornościowych i zdefiniowała rolę peptydaz komórkowych (zwłaszcza ERAP1) w dalszym przetwarzaniu produktów proteasomowych, tak aby pasowały do ​​cząsteczek MHC klasy 1 . Co najważniejsze, wysiłki Goldberga zainicjowały opracowanie przez firmę inhibitora proteasomów Bortezomib/Velcade, który jest stosowany na całym świecie w leczeniu powszechnego raka hematologicznego, szpiczaka mnogiego. Ponad 600 000 pacjentów było obecnie leczonych inhibitorami proteasomów, które wydłużyły ich żywotność i poprawiły ich jakość.

Innym obszarem, w którym laboratorium Goldberga wniosło duży wkład, są komórkowe mechanizmy atrofii mięśni. Jego laboratorium najpierw zidentyfikowało czynniki, które hamują degradację białek mięśniowych (np. insulina) lub ją wzmacniają (np. nieużywanie, kacheksja nowotworowa), a następnie wykazało, że różne rodzaje wyniszczenia mięśni występują poprzez transkrypcję wspólnego zestawu genów związanych z atrofią (atrofia ) . Zidentyfikowali również krytyczny czynnik transkrypcyjny wyzwalający ten program atrofii (FoxO3) i wyjaśnili mechanizmy, które rozkładają aparat kurczliwy mięśni podczas atrofii.

Edukacja i kariera dr Alfreda Goldberga

Goldberg urodził się w 1942 r. w Providence, RI i ukończył Harvard College w 1963 r. z wyróżnieniem w dziedzinie nauk biochemicznych (gdzie wykonał swoje honorowe badania w laboratorium Jamesa Watsona). Następnie spędził rok jako stypendysta Churchilla na Uniwersytecie Cambridge, gdzie studiował fizjologię, zanim został studentem medycyny na Harvardzie. Po dwóch latach przeniósł się do Harvard Graduate School, aw 1968 uzyskał tytuł doktora fizjologii na studia w laboratorium HM Goodmana. Następnie dołączył do wydziału w Harvard Medical School i został profesorem fizjologii w 1977, a od 1993 profesorem biologii komórki. Był również profesorem wizytującym na Uniwersytecie Kalifornijskim (Berkeley) (1976), Instytucie Pasteura (Paryż) (1995) oraz Uniwersytecie Cambridge (St. Johns College) (2012).

Wyróżnienia zawodowe dr Alfreda Goldberga

• Członek Amerykańskiej Akademii Sztuki i Nauki (2005)
• Członek Narodowej Akademii Medycznej (2009)
• Członek Narodowej Akademii Nauk (2015)
• Członek Amerykańskiego Towarzystwa Fizjologicznego (2015)
• dr hab. Dyplom Watson School of Biology (Cold Spring Harbor Laboratory) (2009)
• dr hab. Dyplom Uniwersytetu w Maastricht (Holandia) (2011)
• dr hab. Stopień uniwersytecki w Barcelonie (Hiszpania) (2014)
• Nagroda Uniwersytetu Novartis-Drew w dziedzinie nauk biochemicznych (z T. Maniatis i A. Varshavsky) (1998)
• Nagroda Knobila za badania medyczne (Univ Texas School of Medicine, 2007)
• Nagroda Gabbay za biotechnologię i medycynę (Uniwersytet Brandeis, 2008)
• Nagroda Warrena Alperta, Harvard Medical School (z J. Adamsem, K. Andersonem, P. Richardsonem) (2012)
• Ernest Beutler Prize for Basic Science, American Society of Hematology (2015)
• Nagroda Passano za badania medyczne (Johns Hopkins University, 2021)
• Sympozjum honorujące „Pionierski wkład w metabolizm mięśni” dr Goldberga, Cachexia Society (Chicago, 2004)
• Sympozjum „Protein Modification and Degradation” z okazji 65. urodzin dr Goldberga, Chińska Akademia Nauk Medycznych (Pekin, 2007)

Rodzina

Od 1970 roku prof. Goldberg jest żonaty z dr Joan Helpern Goldberg, lekarzem (hematologiem). Mają dwoje dzieci, Aarona Goldberga, znanego pianistę jazzowego i Julie B. Goldberg, inżyniera oprogramowania.

Wpływowe publikacje dr Alfreda Goldberga

1. Etlinger JD, Goldberg AL. Rozpuszczalny układ proteolityczny zależny od ATP odpowiedzialny za degradację nieprawidłowych białek w retikulocytach. Proc Natl Acad Sci US A. 1977 Jan;74(1):54-8. Identyfikator PMID PubMed: 264694; PubMed Central PMCID: PMC393195.
2. Chung CH, Goldberg AL. Produktem genu lon (capR) w Escherichia coli jest proteaza zależna od ATP, proteaza La. Proc Natl Acad Sci US A. 1981 sierpień;78(8):4931-5. Identyfikator PMID PubMed: 6458037; PubMed Central PMCID: PMC320299.
3. Tanaka K, Waxman L i Goldberg AL. ATP pełni dwie różne role w degradacji białka w retikulocytach, jedną wymagającą, a drugą niezależną od ubikwityny. J Celi Biol 1983; 96: 1580-1585.
4. Goff SA i Goldberg AL. Produkcja nieprawidłowych białek w E. coli stymuluje transkrypcję lonów i innych genów szoku cieplnego. Komórka 1985; 41: 587-595. Identyfikator PMID PubMed: 3886165.
5. Waxman L, Fagan JM, Goldberg AL. Wykazanie dwóch różnych proteaz o wysokiej masie cząsteczkowej w retikulocytach królika, z których jedna rozkłada koniugaty ubikwityny. J Biol Chem. 1987 25 lutego; 262 (6): 2451-7. Identyfikator PMID PubMed: 3029081.
6. Hwang BJ, Park WJ, Chung CH, Goldberg AL. Escherichia coli zawiera rozpuszczalną ATP-zależną proteazę (Ti) odrębną od proteazy La. Proc Natl Acad Sci US A. 1987 sierpień;84(16):5550-4. Identyfikator PMID PubMed: 3303028; PubMed Central PMCID: PMC298900.
7. Gaczyńska M, Rock KL, Goldberg AL. Interferon gamma i ekspresja genów MHC regulują hydrolizę peptydów przez proteasomy. Natura. 1993 16 września;365(6443):264-7. Identyfikator PMID PubMed: 8396732.
8. Rock KL, Gramm C, Rothstein L, Clark K, Stein R, et al… Goldberg AL. Inhibitory proteasomu blokują degradację większości białek komórkowych i generowanie peptydów prezentowanych na cząsteczkach MHC klasy I. Komórka. 1994 9 września; 78(5):761-71. Identyfikator PMID PubMed: 8087844.
9. Palombella VJ, Rando OJ, Goldberg AL i Maniatis T. Szlak ubikwityna-proteasom jest niezbędny do przetwarzania białka prekursorowego NFkB1 i aktywacji NF-kB. Komórka 1994; 78: 773-785.
10. Goldberg AL, Gaczyńska M, Grant E, Michałek M, Rock KL. Funkcje proteasomu w prezentacji antygenu. Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 1995;60:479-90. Identyfikator PMID PubMed: 8824421.
11. Rock KL, Goldberg AL. Degradacja białek komórkowych i generowanie peptydów prezentowanych w MHC klasy I. Annu Rev Immunol. 1999; 17: 739-79
12. Goldberg AL. Rozwój inhibitorów proteasomu jako narzędzi badawczych i leków przeciwnowotworowych. J Komórka Biol. 12 listopada 2012;199(4):583-8. Identyfikator PMID PubMed: 23148232; PubMed Central PMCID: PMC3494858.
13. Coux O, Tanaka K, Goldberg AL. Budowa i funkcje proteasomów 20S i 26S. Annu Rev Biochem. 1996;65:801-47. Identyfikator PMID PubMed: 8811196.
14. Smith DM, Chang SC, Park S, Finley D, Cheng Y, et al. Dokowanie zakończeń karboksylowych proteasomalnych ATPaz w pierścieniu alfa proteasomu 20S otwiera bramkę dla wejścia substratu. Mol komórki. 7 września 2007;27(5):731-44. Identyfikator PMID PubMed: 17803938; PubMed Central PMCID: PMC2083707.
15. Smith DM, Fraga H, Reis C, Kafri G, Goldberg AL. ATP wiąże się z proteasomalnymi ATPazami parami z wyraźnymi efektami funkcjonalnymi, co sugeruje uporządkowany cykl reakcji. Komórka. 18 lutego 2011;144(4):526-38. Identyfikator PMID PubMed: 21335235; PubMed Central PMCID: PMC3063399.
16. Mitch WE, Goldberg AL. Mechanizmy zaniku mięśni. Rola szlaku ubikwityna-proteasom. N Engl J Med. 1996 19 grudnia;335(25):1897-905. Identyfikator PMID PubMed: 8948566.
17. Lecker SH, Jagoe RT, Gilbert A, Gomes M, Baracos V, et al. Wiele rodzajów atrofii mięśni szkieletowych obejmuje wspólny program zmian w ekspresji genów. FASEB J. 2004 Styczeń;18(1):39-51. Identyfikator PMID PubMed: 14718385.
18. Sandri M, Sandri C, Gilbert A, Skurk C, Calabria E, et al. Czynniki transkrypcyjne Foxo indukują atroginę-1 ligazy ubikwitynowej związanej z atrofią i powodują atrofię mięśni szkieletowych. Komórka. 2004 30 kwietnia;117(3):399-412. Identyfikator PMID PubMed: 15109499; PubMed Central PMCID: PMC3619734.
19. Cohen S, Nathan JA, Goldberg AL. Zanik mięśni w chorobie: mechanizmy molekularne i obiecujące terapie. Nat Rev Drug Discov. 2015 styczeń;14(1):58-74. Identyfikator PMID PubMed: 25549588.
20. Lokireddy, S, Kukushkin, NV i Goldberg, AL. Indukowana przez cAMP fosforylacja proteasomu 26S wzmacnia jego funkcję i degradację nieprawidłowo sfałdowanych białek. Proc Natl Acad Sci USA. 2015 29 grudnia; 112(52): E716-85. Doi 10.1073. Identyfikator PMID PubMed: 1522332112.
21. VerPlank J, Lokireddy S, Zhao J, Goldberg AL. Proteasomy 26S są szybko aktywowane przez różne hormony i stany fizjologiczne, które podnoszą poziom cAMP i powodują fosforylację Rpn6. Proc Natl Acad Sci US A. 2019. doi:10.1073/pnas.1809254116. PMID: 30782827.
22. VerPlank JJS, Tyrkalska SD, Fleming A, Rubinsztein DC, Goldberg AL. cGMP poprzez PKG aktywuje proteasomy 26S i nasila degradację białek, w tym wywołujących choroby neurodegeneracyjne. Proc Natl Acad Sci US A. 2020;117(25):14220-14230. doi:10.1073/pnas.2003277117. PMID: 32513741.