Przyczyny i czynniki ryzyka wspólnego zmiennego niedoboru odporności

Powszechny zmienny niedobór odporności (CVID) to zaburzenie, które wpływa na układ odpornościowy i utrudnia organizmowi zwalczanie infekcji. Jest to prawdopodobnie spowodowane zarówno czynnikami środowiskowymi, jak i genetycznymi. Ponieważ jest to zaburzenie heterogeniczne (różnorodne), u każdej osoby istnieją różne przyczyny.

W przypadku zdecydowanej większości przypadków CVID dokładna przyczyna pozostaje nieznana. Jednak mutacje genetyczne wyjaśniają około 10%-20% przypadków. W przypadkach genetycznych zwykle występuje mutacja w jednym lub kilku genach wpływających na układ odpornościowy.

Dowiedz się więcej o przyczynach i czynnikach ryzyka pospolitego zmiennego niedoboru odporności.

Najczęstsze przyczyny

Każdy z CVID ma niższe niż normalne przeciwciała, które są białkami wytwarzanymi przez układ odpornościowy, które zwalczają infekcje.

Jednak powód, dla którego te przeciwciała są niskie, może się różnić w zależności od osoby. CVID ma różne przyczyny u różnych osób. Większość osób z CVID nigdy nie dowie się, co spowodowało ich stan.

Jest jeszcze wiele do zrobienia na temat przyczyn CVID, ale naukowcy twierdzą, że czynniki genetyczne, środowiskowe i epigenetyczne (związane z genami) przyczyniają się do tego zaburzenia.

Genetyczny

Badania nad przyczynami CVID w dużej mierze koncentrują się na genetyce. Obecnie z CVID powiązanych jest ponad 20 różnych genów. Jest prawdopodobne, że istnieje wiele innych mutacji genetycznych związanych z CVID, których jeszcze nie odkryto.

Obecnie mniej niż 20% przypadków CVID ma znaną przyczynę genetyczną.

Środowiskowy

Ponieważ genetyka wyjaśnia tylko niewielką część przypadków CVID, eksperci w tej dziedzinie uważają, że czynniki środowiskowe odgrywają rolę w rozwoju CVID. Jednak do tej pory nie przeprowadzono zbyt wielu badań na temat tego, jakie dokładnie mogą być te przyczyny środowiskowe.

Jedno z badań opublikowanych w 2019 r. wykazało, że bakterie w jelitach są zmienione i mniej zróżnicowane wśród osób z CVID. Naukowcy wysunęli teorię, że brak różnorodności bakterii w jelitach może być przyczyną CVID. Obecnie nie ma wystarczających badań, aby wyciągnąć jakiekolwiek wnioski, ale ta teoria jest aktywnie badana.

Epigenetyczny

Epigenetyka to badanie wpływu środowiska i zachowania na funkcjonowanie i ekspresję genów. Epigenetyka może odgrywać rolę w rozwoju CVID.

Jest to również aktywnie badany obszar, ponieważ naukowcy teoretyzują, że epigenetyka może być łącznikiem między czynnikami genetycznymi i środowiskowymi, które powodują CVID.

Genetyka

Niektóre mutacje genetyczne mogą prowadzić do rozwoju CVID u osoby. Jest to zwykle spowodowane mutacją w genach zaangażowanych w produkcję lub funkcjonowanie komórek B.

Komórki B to rodzaj białych krwinek, które wytwarzają przeciwciała. Bez prawidłowo funkcjonujących limfocytów B osoba może nie wytwarzać odpowiedniej liczby przeciwciał i dlatego będzie podatna na infekcje.

Istnieje wiele różnych mutacji genetycznych powiązanych z CVID. Niektóre z nich są dziedziczone, a nawet są wyjątkowe w obrębie poszczególnych rodzin. W innych przypadkach mutacja genetyczna jest sporadyczna, nieobecna w poprzednich pokoleniach lub całkowicie niewyjaśniona.

Mutacje genetyczne związane z CVID obserwowano na wiele sposobów, w tym:

• Monogeniczny: jeden pojedynczy gen, który bezpośrednio powoduje lub jest powiązany z CVID

• Digeniczny: obecność i interakcja dwóch genów bezpośrednio powodujących lub związanych z CVID

• Oligogenne: wiele różnych genów oddziałujących w złożony sposób i bezpośrednio powodujących lub powiązanych z CVID

Nie wszystkie mutacje genetyczne bezpośrednio powodują CVID. Niektóre mutacje genetyczne związane z CVID wykryto u zdrowych osób, które mają normalny poziom przeciwciał i brak oznak CVID. Uważa się, że pewne czynniki środowiskowe, jak dotąd niezidentyfikowane, oddziałują z tymi mutacjami genetycznymi, powodując CVID.

Mutacje genetyczne związane z CVID

Następujące mutacje monogenowe (pojedynczy gen) są związane z CVID:

• TNFRSF13B: Jest to najczęstsza mutacja genetyczna związana z CVID. Około 8% osób z CVID ma mutacje w tym genie. Jednak można go również znaleźć u zdrowych osób, więc nie jest uważany za bezpośrednią przyczynę CVID. Ten gen wytwarza białko, które pomaga dojrzewać komórkom B. Mutacja może prowadzić do niedojrzałych komórek B, a zatem niewystarczającej ilości przeciwciał do zwalczania infekcji.

• NFKB1: Jest to druga najczęstsza mutacja genetyczna związana z CVID. Ta mutacja stopniowo zaburza zdolność organizmu do wytwarzania komórek B. Jedno z badań wykazało, że mutacje w tym genie stanowiły 4% diagnoz CVID u jego uczestników. Ten gen jest autosomalny dominujący, co oznacza, że ​​dana osoba potrzebuje tylko jednej kopii. Jednak, podobnie jak w przypadku TNFRSF13B, nie u każdego z tą mutacją rozwinie się CVID.

Inne mutacje genetyczne związane z CVID obejmują:

• NFKB2
• CLTA4
• PI3KCD
• IKZF1
• STAT3
• LRBA
• CD19
• CD81
• ICOS CD20
• CD21
• TNFRSF13C

Czynniki ryzyka

Historia niedoboru odporności w rodzinie jest jedynym znanym czynnikiem ryzyka CVID. Niektóre osoby z CVID mogą dziedziczyć geny przyczynowe od swoich rodziców, chociaż w większości przypadków te mutacje rozwijają się losowo.

Dziedziczenie występuje na dwa sposoby:

• Dziedziczenie autosomalne dominujące: jedna kopia zmutowanego genu jest przekazywana z rodzica na dziecko i wystarcza do wywołania CVID.

• Dziedziczenie autosomalne recesywne: każdy rodzic nosi i przekazuje jedną kopię zmutowanego genu. Rodzice zazwyczaj sami nie wykazują objawów CVID.

Mutacje genu TNFRSF13B mogą być autosomalne dominujące lub recesywne.

CVID ma jednakowa liczba mężczyzn i kobiet, co oznacza, że ​​płeć nie jest czynnikiem ryzyka.

Naukowcy wciąż próbują zrozumieć zarówno genetyczne, jak i środowiskowe przyczyny CVID. Niestety, większość osób z CVID może nigdy nie wiedzieć, co spowodowało ich stan. Jak się obecnie rozumie, CVID jest zaburzeniem heterogenicznym. Ludzie mają wspólne niskie przeciwciała i częste infekcje, ale mogą się różnić na wiele innych sposobów, w tym precyzyjne mutacje genetyczne, które prowadzą do ich stanu.