10 skutków ubocznych metotreksatu i leków alternatywnych

Metotreksat to lek stosowany od dawna, który lekarze przepisują z dwóch zupełnie różnych powodów. W dużych dawkach metotreksat służy do leczenia niektórych nowotworów. W niskich dawkach tygodniowych stosowanych w chorobach zapalnych metotreksat działa jako lek modyfikujący przebieg choroby (DMARD) oraz jako środek stosowany w leczeniu łuszczycy i niektórych innych zaburzeń immunologicznych. W praktyce metotreksat często lepiej kontroluje obrzęk stawów i choroby skóry niż starsze leki alternatywne, dlatego wielu specjalistów nadal zaczyna od niego.

Lek metotreksat jest również sprzedawany pod nazwami handlowymi, takimi jak Metoject, Ledertrexate, Maxtrex, Metex, Rheumatrex lub Trexall.

Mechanizm działania leku metotreksatu

Metotreksat jest lekiem antagonizującym kwas foliowy. Po zażyciu leku organizm przekształca część metotreksatu w długotrwałe formy poliglutaminianowe wewnątrz komórek. Formy te hamują enzymy w szlaku kwasu foliowego, w szczególności reduktazę dihydrofolianową oraz inne etapy ważne dla syntezy nukleotydów i kofaktorów metylacji. W niskich dawkach tygodniowych stosowanych w leczeniu chorób zapalnych metotreksat zwiększa również lokalne sygnały przeciwzapalne (na przykład adenozynę) oraz ogranicza proliferację komórek odpornościowych i produkcję mediatorów zapalenia. Te połączone efekty zmniejszają stan zapalny i spowalniają uszkodzenia tkanek.

Skutki uboczne leku metotreksatu

Główne grupy skutków ubocznych metotreksatu to:

• Problemy żołądkowo-jelitowe: nudności, wymioty, biegunka, owrzodzenia jamy ustnej, zapalenie jamy ustnej.
• Wpływ na wątrobę: podwyższony poziom enzymów wątrobowych, długoterminowe ryzyko zwłóknienia lub marskości wątroby (rzadkie przy odpowiednim monitorowaniu).
• Wpływ na krew (szpik kostny): niska liczba białych krwinek, niska liczba płytek krwi, niedokrwistość, rzadko pancytopenia.
• Wpływ na płuca: ostre lub podostre śródmiąższowe zapalenie płuc i inne reakcje płucne.
• Ryzyko infekcji: większa podatność na poważne infekcje bakteryjne, grzybicze i wirusowe.
• Skóra i włosy: przerzedzenie włosów, wysypka skórna, nadwrażliwość na światło; rzadkie ciężkie reakcje skórne.
• Wpływ na układ rozrodczy i wady wrodzone: toksyczność dla zarodka i płodu oraz upośledzona płodność.
• Wpływ na nerki: upośledzona czynność nerek oraz, rzadko, ostra niewydolność nerek (przy wysokich dawkach).
• Wpływ na układ nerwowy: rzadka neurotoksyczność (szczególnie przy wysokich dawkach lub dawkach dooponowych).
• Inne działania niepożądane: zmęczenie, bóle głowy i nowotwory wtórne (rzadko).

Następnie wyjaśnimy działania niepożądane i podpowiemy, jak ich unikać lub je ograniczać.

1. Toksyczność żołądkowo-jelitowa: nudności, wymioty, biegunka, owrzodzenia jamy ustnej

Metotreksat zakłóca działanie szybko dzielących się komórek wyściółki jelit i jamy ustnej, ponieważ komórki te potrzebują szlaków folianowych do normalnej naprawy i odnowy. Niedobór folianów i miejscowa toksyczność błony śluzowej powodują owrzodzenia jamy ustnej i nudności.

Wśród osób przyjmujących raz w tygodniu niskie dawki leku w schorzeniach innych niż nowotworowe nudności, wymioty i zapalenie jamy ustnej występują u około 10% pacjentów. Objawy śluzówkowo-skórne (owrzodzenia jamy ustnej, wysypka) występują częściej (do 30%).

Jak zmniejszyć to ryzyko:

• Należy przyjmować kwas foliowy lub kwas folinowy zgodnie z zaleceniami lekarza. Liczne badania i przeglądy systematyczne pokazują, że suplementacja kwasem foliowym zmniejsza skutki uboczne ze strony przewodu pokarmowego i błon śluzowych bez zmniejszania skuteczności leczenia. Typowe schematy dawkowania to 1 mg dziennie lub pojedyncza dawka 5 mg raz w tygodniu w dniu innym niż podanie metotreksatu; należy postępować zgodnie z zaleceniami specjalisty.
• W przypadku utrzymujących się skutków ubocznych związanych z przyjmowaniem doustnym należy stosować metotreksat podawany pozajelitowo (w zastrzykach); zastrzyki często powodują mniej nudności.
• Należy zapytać lekarza o środki przeciw nudnościom i pielęgnację jamy ustnej (płukanki z soli i sody oczyszczonej, żele do stosowania miejscowego).
• Nigdy nie należy przyjmować metotreksatu codziennie, chyba że zaleci to specjalista; przypadkowe codzienne dawkowanie powoduje poważne objawy toksyczne. Na ulotce produktu znajduje się wyraźne ostrzeżenie dotyczące śmiertelnych błędów w dawkowaniu.

2. Toksyczność wątroby: podwyższony poziom transaminaz, zwłóknienie (długotrwałe)

Metotreksat zmniejsza zapasy kwasu foliowego w wątrobie i może powodować zmiany mitochondrialne i metaboliczne, które obciążają komórki wątroby. Powtarzające się podwyższone poziomy transaminaz odzwierciedlają ten stres komórek wątrobowych; przy bardzo dużej skumulowanej ekspozycji na metotreksat lub dodatkowych czynnikach ryzyka może rozwinąć się zwłóknienie.

Metaanaliza badań klinicznych i dane obserwacyjne pokazują, że nieprawidłowości w poziomach enzymów wątrobowych są powszechne. Częstość występowania zdarzeń niepożądanych dotyczących wątroby wynosi około 11% wśród osób stosujących metotreksat. Poważne długotrwałe skutki uboczne, takie jak marskość wątroby, występują rzadko.

Jak zmniejszyć to ryzyko:

• Należy unikać spożywania alkoholu; alkohol znacznie zwiększa ryzyko uszkodzenia wątroby.
• Wykonaj badania czynności wątroby, a następnie regularnie je monitoruj (częstotliwość zależy od wytycznych i innych czynników ryzyka). Jeśli poziom transaminaz wielokrotnie wzrasta, lekarz może przerwać lub zmniejszyć dawkę leku i zbadać inne przyczyny zaburzeń czynności wątroby.
• Przyjmuj przepisane suplementy kwasu foliowego; badania pokazują, że kwas foliowy zmniejsza niepożądane skutki dla wątroby.
• W przypadku przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby, stłuszczenia wątroby, nadmiernego spożywania alkoholu lub innych chorób wątroby należy omówić alternatywne leki – lekarz może wybrać inny lek.
• Należy stosować najniższą skuteczną dawkę i rozważyć podanie pozajelitowe, jeśli problemy utrzymują się.

3. Zahamowanie czynności szpiku kostnego: niska liczba białych krwinek, niedokrwistość, niska liczba płytek krwi, rzadko pancytopenia

Metotreksat hamuje syntezę DNA w komórkach prekursorowych szpiku kostnego, a także w innych szybko dzielących się komórkach; niedobór kwasu foliowego potęguje ten efekt.

Klinicznie istotna pancytopenia występuje rzadko, ale jest realna. Przeglądy literatury wskazują na klinicznie istotne zahamowanie czynności szpiku kostnego u około 1–2% osób przyjmujących metotreksat w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów. Ryzyko wzrasta wraz z wyższą dawką, zaburzeniami czynności nerek, jednoczesnym stosowaniem leków wchodzących w interakcje oraz błędami w dawkowaniu.

Jak zmniejszyć to ryzyko:

• Należy wykonywać rutynowe badania morfologii krwi.
• Należy przyjmować suplementy kwasu foliowego; uzupełnienie kwasu foliowego zmniejsza toksyczność hematologiczną.
• Należy unikać leków wchodzących w interakcje, które podnoszą stężenie metotreksatu (na przykład niektóre niesteroidowe leki przeciwzapalne mogą zmniejszać klirens nerkowy przy wysokich dawkach).
• Należy dostosować dawkę u osób z zaburzeniami czynności nerek; należy unikać stosowania metotreksatu w przypadku poważnego upośledzenia czynności nerek.
• W przypadku wystąpienia gorączki, owrzodzeń jamy ustnej, silnych siniaków lub krwawień należy natychmiast skontaktować się z lekarzem w celu wykonania badań krwi.

4. Toksyczność płucna: ostre lub podostre śródmiąższowe zapalenie płuc

To działanie niepożądane występuje rzadko. Typowe objawy to suchy kaszel, duszności i gorączka.

Przed rozpoczęciem przyjmowania leku należy poinformować lekarza, jeśli wcześniej występowała choroba płuc.

W przypadku wystąpienia kaszlu, duszności lub gorączki należy natychmiast poinformować o tym lekarza. Jeśli lekarze podejrzewają zapalenie płuc związane ze stosowaniem metotreksatu, przerywają leczenie tym lekiem i często stosują leczenie kortykosteroidami.

Rzucenie palenia zmniejsza ogólne ryzyko dla płuc.

Lekarz rozważy ryzyko, jeśli pacjent cierpi już na śródmiąższową chorobę płuc, i może zdecydować się na alternatywne metody leczenia.

5. Zwiększone ryzyko infekcji

Metotreksat osłabia układ odpornościowy. Osłabienie to zmniejsza szkodliwe stany zapalne, ale także ogranicza zdolność organizmu do zwalczania niektórych infekcji i może sprzyjać reaktywacji utajonych infekcji, takich jak wirusowe zapalenie wątroby typu B lub gruźlica.

Zgłaszano przypadki poważnych i oportunistycznych zakażeń, a ulotka produktu ostrzega przed zakażeniami zagrażającymi życiu. Ryzyko zależy od dawki, leków przyjmowanych jednocześnie (na przykład połączenie z lekami biologicznymi zwiększa ryzyko zakażenia) oraz innych schorzeń.

Jak zmniejszyć to ryzyko:

• Przed rozpoczęciem przyjmowania metotreksatu należy wykonać badania przesiewowe w kierunku utajonego gruźlicy i przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby.
• Należy upewnić się, że szczepienia są aktualne; podczas przyjmowania metotreksatu należy unikać szczepionek zawierających żywe wirusy.
• Należy niezwłocznie zgłaszać gorączkę, uporczywy kaszel lub inne objawy infekcji.

6. Wpływ na rozrodczość i teratogenność

Ponieważ metotreksat blokuje szlaki zależne od kwasu foliowego, niezbędne do syntezy DNA i rozwoju embrionalnego, ma działanie teratogenne i może powodować poronienia oraz wady wrodzone.

Metotreksat wywołuje toksyczne działanie na zarodek i płód, gdy jest podawany kobietom w ciąży; w związku z tym lek ten jest przeciwwskazany w ciąży w przypadku chorób innych niż nowotworowe. Specjaliści zalecają, aby mężczyźni i kobiety zaprzestali przyjmowania metotreksatu przed podjęciem prób poczęcia – zazwyczaj co najmniej trzy miesiące w przypadku mężczyzn i co najmniej jeden cykl owulacyjny (często zaleca się trzy miesiące) w przypadku kobiet.

Jeśli jesteś w ciąży, planujesz ciążę lub karmisz piersią, nie stosuj metotreksatu w leczeniu chorób innych niż nowotworowe. Stosuj skuteczne środki antykoncepcyjne podczas przyjmowania leku i do momentu, gdy specjalista stwierdzi, że można bezpiecznie przerwać leczenie.

Jeśli zajdziesz w ciążę podczas przyjmowania metotreksatu, natychmiast skontaktuj się ze swoim lekarzem.

7. Wpływ na nerki

Metotreksat jest wydalany przez nerki. Zmniejszony klirens nerkowy lub leki zmniejszające klirens nerkowy mogą podwyższyć stężenie metotreksatu i zwiększyć toksyczność.

Ciężka toksyczność nerkowa i rzadka nieodwracalna niewydolność nerek występują głównie przy stosowaniu wysokich dawek w onkologii, ale nawet terapia niskimi dawkami może powodować problemy z nerkami, jeśli istnieją inne czynniki ryzyka lub wystąpią błędy w dawkowaniu. Ulotki produktów ostrzegają o konieczności monitorowania czynności nerek.

8. Działania niepożądane dotyczące skóry i włosów, rzadkie ciężkie reakcje skórne i nowotwory wtórne

Wpływ na szybko dzielące się komórki skóry powoduje przerzedzenie włosów i wysypkę skórną. W rzadkich przypadkach zaburzenia nadzoru immunologicznego wiążą się z zaburzeniami limfoproliferacyjnymi. Bardzo rzadkie ciężkie reakcje skórne mogą zagrażać życiu.

Często występuje przerzedzenie włosów i łagodne wysypki skórne. Poważne reakcje, takie jak zespół Stevensa-Johnsona, występują bardzo rzadko. Informacje o produkcie zawierają doniesienia o nowotworach wtórnych, ale ryzyko u dobrze monitorowanych pacjentów z chorobami reumatycznymi jest niskie.

Jak zmniejszyć to ryzyko:

• Stosuj ochronę przeciwsłoneczną; metotreksat może zwiększać nadwrażliwość na światło.
• Natychmiast zgłaszaj nowe lub ciężkie wysypki skórne.
• Jeśli specjalista przepisze inne leki modyfikujące odpowiedź immunologiczną, omów z nim kwestię długoterminowej obserwacji onkologicznej, jeśli jest to wskazane.

Kto nie powinien stosować metotreksatu? Jakie są leki alternatywne?

Nie należy stosować metotreksatu w żadnym z poniższych przypadków, chyba że specjalista poda bardzo jasne powody i zapewni ścisłą kontrolę:

• Jesteś w ciąży lub karmisz piersią albo planujesz ciążę w najbliższej przyszłości.
• Cierpisz na ciężką chorobę wątroby, aktywne wirusowe zapalenie wątroby lub nadużywasz alkoholu.
• Cierpisz na ciężką niewydolność nerek (lekarz często unika stosowania metotreksatu, gdy współczynnik filtracji kłębuszkowej jest poniżej określonego progu).
• Cierpisz na ciężkie, istniejące wcześniej zaburzenia krwi lub niekontrolowaną supresję szpiku kostnego.
• Cierpisz na aktywną, poważną infekcję lub masz laboratoryjne dowody na niedobór odporności.
• Wiesz, że masz nadwrażliwość na metotreksat.

Jeśli metotreksat nie jest dla Ciebie odpowiedni, lekarz może omówić z Tobą alternatywne leki w zależności od leczonej choroby i indywidualnego ryzyka:

• W przypadku zapalnego zapalenia stawów (na przykład reumatoidalnego zapalenia stawów): rozważ sulfasalazynę lub hydroksychlorochinę (oba leki są często stosowane w przypadku planowanej ciąży) lub leflunomid jako inną opcję doustną (ale leflunomid wiąże się również z ryzykiem dla wątroby i ciąży). Biologiczne leki modyfikujące przebieg choroby (na przykład leki hamujące czynnik martwicy nowotworów, takie jak etanercept lub adalimumab, lub inne leki biologiczne, takie jak abatacept, rytuksymab lub tocilizumab) są skutecznymi lekami alternatywnymi, gdy leki doustne są nieodpowiednie lub nieskuteczne; lekarz rozważy ryzyko infekcji i nowotworów związane z tymi opcjami.
• W przypadku łuszczycy: opcje obejmują terapie miejscowe, fototerapię, cyklosporynę, leki biologiczne lub acitretynę, w zależności od stopnia zaawansowania choroby i planów dotyczących ciąży.
• W przypadku osób z chorobami wątroby lub nadużywających alkoholu: lekarz zazwyczaj unika stosowania metotreksatu i wybiera alternatywne leki, które nie wiążą się z takim samym ryzykiem dla wątroby.

Zawsze omów alternatywne leki ze swoim specjalistą; dokona on wyboru w oparciu o nasilenie choroby, plany dotyczące ciąży, ryzyko infekcji i inne schorzenia.