Mutacja pomaga koronawirusowi uniknąć przeciwciał

Chociaż wirus COVID-19 jest stosunkowo powolnym ewoluującym wirusem, niektóre niedawne mutacje miały znaczący wpływ. Kilka z tych mutacji wystąpiło w domenie wiążącej receptor w białku wypustowym wirusa – części, która umożliwia wirusowi wiązanie się z komórkami ludzkimi. Międzynarodowy zespół badawczy zbadał jedną z mutacji i odkrył, że w testach laboratoryjnych umożliwia ona wirusowi ominięcie części układu odpornościowego przy zachowaniu zakaźności wcześniejszych szczepów. Nie ma jednak dowodów na to, że mutacja pozwala wirusowi całkowicie wymknąć się spod kontroli układu odpornościowego. Jednak oznacza to, że przyszłe terapie będą musiały uwzględniać zwiększone szanse na opór.

Międzynarodowy zespół naukowców scharakteryzował wpływ i mechanizmy molekularne zmiany aminokwasów białka SARS-CoV-2 Spike N439K. Wirusy z tą mutacją są zarówno powszechne, jak i szybko rozprzestrzeniają się na całym świecie. Recenzowana wersja badania ukazała się 28 stycznia w czasopiśmie Komórka.

Badacze odkryli, że wirusy niosące tę mutację są podobne do wirusa typu dzikiego pod względem zjadliwości i zdolności do rozprzestrzeniania się, ale mogą silniej wiązać się z receptorem ludzkiego enzymu konwertującego angiotensynę 2 (ACE2). Co ważne, naukowcy pokazują, że ta mutacja nadaje oporność na przeciwciała w surowicy niektórych osób i na wiele neutralizujących przeciwciał monoklonalnych, w tym jedno, które jest częścią leczenia dopuszczonego do stosowania w nagłych wypadkach przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków.

„Oznacza to, że wirus ma wiele sposobów na zmianę domeny immunodominującej, aby uniknąć odporności, zachowując jednocześnie zdolność do infekowania i wywoływania choroby” – mówi starszy autor Gyorgy Snell, starszy dyrektor ds. Biologii strukturalnej w Vir Biotechnology. „Istotnym odkryciem z tego artykułu jest zakres zmienności stwierdzonej w motywie immunodominującego wiązania receptora (RBM) na białku wypustki”.

Chociaż ostatnio pojawiła się odmiana brytyjska B.1.1.7 i odmiana południowoafrykańska B.1.351, do tej pory przyciągały więcej uwagi, mutacja N439K jest drugą najczęściej występującą w domenie wiążącej receptor (RBD). Mutację N439K po raz pierwszy wykryto w Szkocji w marcu 2020 r. I od tego czasu w innych krajach europejskich niezależnie wyłoniła się druga linia (B.1.258), którą do stycznia 2021 r. Wykryto w ponad 30 krajach na całym świecie.

Badanie Cell przedstawia również rentgenowską strukturę krystaliczną N439K RBD. „Nasza analiza strukturalna pokazuje, że ta nowa mutacja wprowadza dodatkową interakcję między wirusem a receptorem ACE2” – mówi Snell. „Pojedyncza zmiana aminokwasu (asparagina na lizynę) umożliwia utworzenie nowego punktu kontaktu z receptorem ACE2, zgodnie ze zmierzonym dwukrotnym wzrostem powinowactwa wiązania. Dlatego mutacja poprawia zarówno interakcję z wirusowym receptorem ACE2, jak i pozwala uniknąć odporności, w której pośredniczy przeciwciała ”.

Gdy naukowcy ustalili, że mutacja N439K nie zmieniła replikacji wirusa, zbadali, czy umożliwia ona uniknięcie odporności za pośrednictwem przeciwciał, analizując wiązanie ponad 440 próbek surowic poliklonalnych i ponad 140 przeciwciał monoklonalnych od odzyskanych pacjentów. Okazało się, że wiązanie części przeciwciał monoklonalnych i próbek surowicy zostało znacznie zmniejszone przez N439K. Co ważne, mutacja N439K pozwoliła pseudowirusom oprzeć się neutralizacji przez przeciwciało monoklonalne, które zostało zatwierdzone przez FDA do stosowania w nagłych wypadkach jako część koktajlu dwóch przeciwciał. Naukowcy twierdzą, że jednym ze sposobów obejścia tego problemu może być zastosowanie przeciwciał skierowanych na wysoce konserwatywne miejsca w RBD. „Wirus ewoluuje na wielu frontach, próbując uniknąć odpowiedzi przeciwciał” – mówi Snell.

Zauważa, że ​​jednym z wyzwań w badaniu wariantów SARS-CoV-2 jest ograniczona ilość sekwencjonowania, które jest obecnie wykonywane: ponad 90 milionów przypadków COVID-19 zostało zarejestrowanych i tylko około 350 000 wariantów wirusa zostało zsekwencjonowanych. „To tylko 0,4% – zaledwie wierzchołek góry lodowej” – mówi. „Podkreśla to potrzebę szerokiego nadzoru, szczegółowego zrozumienia mechanizmów molekularnych mutacji oraz opracowania terapii z wysoką barierą odporności na warianty krążące obecnie i te, które pojawią się w przyszłości”.

###

Badanie zostało przeprowadzone we współpracy z profesorami Emmą Thomson, Davidem Robertsonem i ich zespołami z MRC-University of Glasgow Centre for Virus Research, przy udziale kilku dodatkowych grup badawczych i Konsorcjum COG-UK.