12 skutków ubocznych cyklofosfamidu (Endoxan) i sposoby zapobiegania

Cyklofosfamid (Endoxan) to silny lek stosowany zarówno w leczeniu nowotworów, jak i chorób autoimmunologicznych. Lekarze stosują cyklofosfamid od wielu dziesięcioleci, ponieważ lek ten niszczy szybko dzielące się komórki i hamuje nieprawidłową aktywność układu odpornościowego.

Cyklofosfamid jest dostępny w postaci tabletek/kapsułek do stosowania doustnego oraz w postaci proszku do wstrzykiwań dożylnych lub infuzji, który przed podaniem należy rozpuścić w płynie.

Lekarze przepisują cyklofosfamid w leczeniu następujących chorób:

• Rak piersi
• Rak jajnika
• Chłoniak
• Białaczka
• Szpiczak mnogi
• Ciężkie choroby autoimmunologiczne, takie jak toczeń rumieniowaty układowy i zapalenie naczyń
• Niektóre choroby nerek spowodowane aktywnością autoimmunologiczną

Cyklofosfamid często występuje w schematach chemioterapii stosowanych w leczeniu nowotworów oraz w terapii immunosupresyjnej ciężkich chorób zapalnych.

Typowe nazwy handlowe leków zawierających cyklofosfamid to Endoxan, Cytoxan lub Neosar.

Badania kliniczne i wieloletnie doświadczenie medyczne wskazują, że cyklofosfamid jest wysoce skuteczny w leczeniu chorób wywołanych przez szybko dzielące się komórki lub agresywną aktywność immunologiczną. Jednak ta silna skuteczność jest również przyczyną wielu skutków ubocznych tego leku.

Mechanizm działania leku Endoxan (cyklofosfamid)

Cyklofosfamid należy do grupy leków zwanych środkami alkilującymi. Ta grupa leków uszkadza materiał genetyczny komórek.

Sam cyklofosfamid jest nieaktywny po pierwszym zażyciu. Wątroba przekształca cyklofosfamid w związki aktywne. Najważniejszymi związkami aktywnymi są iperyt fosforamidowy i akroleina.

Iporyt fosforamidowy uszkadza DNA wewnątrz komórek. Uszkodzenie następuje, gdy związek ten przyłącza grupę alkilową do cząsteczek DNA. Nici DNA tworzą wówczas nieprawidłowe wiązania krzyżowe.

Ten proces tworzenia wiązań krzyżowych w DNA powoduje kilka skutków:

• Komórki nie mogą normalnie kopiować swojego DNA.
• Komórki nie mogą się pomyślnie dzielić.
• Komórki uruchamiają programowaną śmierć komórkową.

Komórki nowotworowe dzielą się szybko. Komórki odpornościowe zaangażowane w choroby autoimmunologiczne również dzielą się szybko podczas stanu zapalnego. Cyklosfosfamid działa zatem zarówno na komórki nowotworowe, jak i nadaktywne komórki odpornościowe.

Jednak wiele normalnych komórek również dzieli się szybko. Do tych normalnych komórek należą:

• Komórki szpiku kostnego
• Komórki wyściełające przewód pokarmowy
• Komórki mieszków włosowych
• Komórki narządów rozrodczych

Uszkodzenie tych normalnych komórek powoduje wiele skutków ubocznych.

Skutki uboczne leku cyklofosfamid (Endoxan)

Endoxan (cyklofosfamid) może powodować wiele skutków ubocznych.

Bardzo częste skutki uboczne

• Zaburzenia czynności szpiku kostnego
• Nudności i wymioty
• Wypadanie włosów
• Zmęczenie

Częste skutki uboczne

• Zwiększone ryzyko infekcji
• Utrata apetytu
• Owrzodzenia jamy ustnej
• Biegunka

Poważne działania niepożądane

• Krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego (krwawiące zapalenie pęcherza)
• Niepłodność
• Nowotwory wtórne
• Toksyczność sercowa
• Toksyczność płucna

Następnie wyjaśnimy skutki uboczne i podpowiemy, jak ich uniknąć lub je zmniejszyć.

1. Zahamowanie czynności szpiku kostnego

Szpik kostny zawiera szybko dzielące się komórki macierzyste, które wytwarzają białe krwinki, czerwone krwinki i płytki krwi.

Cyklofosfamid uszkadza DNA tych komórek szpiku kostnego. Uszkodzenie to spowalnia lub zatrzymuje produkcję komórek krwi.

Zmniejszona produkcja komórek krwi powoduje trzy główne problemy:

• Niska liczba białych krwinek
• Niska liczba czerwonych krwinek
• Niska liczba płytek krwi.

Niska liczba białych krwinek zwiększa ryzyko infekcji. Niska liczba czerwonych krwinek powoduje anemię i zmęczenie. Niska liczba płytek krwi zwiększa ryzyko krwawień.

Tłumienie szpiku kostnego jest bardzo częste. Badania kliniczne pokazują, że u nawet 85% pacjentów dochodzi do obniżenia liczby białych krwinek w trakcie leczenia cyklofosfamidem. Ciężka neutropenia występuje u 20% do 40% pacjentów, w zależności od dawki.

Aby zmniejszyć to działanie niepożądane, lekarze stosują kilka środków:

• Regularne badania krwi w celu monitorowania poziomu komórek krwi
• Korekta dawki w przypadku spadku liczby komórek krwi
• Stosowanie leków zawierających czynniki wzrostu, które stymulują produkcję białych krwinek
• Środki zapobiegające infekcjom, takie jak higiena i unikanie kontaktu z osobami chorymi.

2. Nudności i wymioty

Cyklofosfamid aktywuje receptory w przewodzie pokarmowym oraz w ośrodku wymiotnym w mózgu.

Nudności wywołują dwa główne mechanizmy:

• Podrażnienie błony śluzowej żołądka
• Aktywacja receptorów chemicznych w pniu mózgu.

Mechanizmy te stymulują odruch wymiotny.

Bez stosowania leków zapobiegawczych około 60% pacjentów doświadcza nudności lub wymiotów.

Leki przeciw nudnościom znacznie zmniejszają ten efekt uboczny.

Lekarze zazwyczaj przepisują leki przeciw nudnościom przed chemioterapią. Leki te obejmują:

• leki blokujące receptory serotoninowe
• leki kortykosteroidowe
• leki blokujące receptory neurokininy.

Spożywanie małych posiłków i unikanie tłustych potraw może również złagodzić objawy.

3. Wypadanie włosów

Mieszki włosowe zawierają jedne z najszybciej dzielących się komórek w organizmie człowieka.

Cyklofosfamid uszkadza DNA w tych komórkach. W związku z tym mieszki włosowe przestają produkować włosy.

Wypadanie włosów nazywane jest łysieniem wywołanym chemioterapią.

Wypadanie włosów występuje u około 50% pacjentów otrzymujących sam cyklosfosfamid oraz u nawet 80% pacjentów, gdy cyklosfosfamid jest łączony z innymi lekami stosowanymi w chemioterapii.

Aby zmniejszyć ten efekt uboczny: Urządzenia do chłodzenia skóry głowy mogą ograniczyć przepływ krwi do skóry głowy podczas chemioterapii. Zmniejszony przepływ krwi zmniejsza ekspozycję mieszków włosowych na lek.

Włosy zwykle odrastają kilka miesięcy po zakończeniu leczenia.

4. Krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego

Wątroba przekształca cyklofosfamid w kilka metabolitów. Jeden z metabolitów, zwany akroleiną, przedostaje się do moczu.

Akroleina podrażnia i uszkadza błonę śluzową pęcherza. Uszkodzenie to powoduje stan zapalny, krwawienie i bolesne oddawanie moczu.

Bez środków zapobiegawczych krwotoczne zapalenie pęcherza występuje u około 20% pacjentów otrzymujących wysokie dawki cyklofosfamidu.

Dzięki środkom zapobiegawczym częstość występowania tego działania niepożądanego zmniejsza się do mniej niż 5%.

Lekarze często stosują następujące środki ochronne:

• Duże spożycie płynów w celu rozrzedzenia moczu
• Częste oddawanie moczu w celu usunięcia metabolitów z pęcherza
• Podawanie mesny, leku neutralizującego akroleinę.

5. Zwiększone ryzyko infekcji

Cyklofosfamid zmniejsza produkcję białych krwinek w szpiku kostnym. Białe krwinki chronią organizm przed bakteriami, wirusami i grzybami.

Niski poziom białych krwinek osłabia odporność organizmu.

Zakażenie występuje u około 30% pacjentów otrzymujących umiarkowane lub wysokie dawki cyklofosfamidu.

Ciężkie zakażenia występują u mniejszego odsetka pacjentów, ale wymagają pilnego leczenia.

Aby zmniejszyć ryzyko zakażenia, należy często myć ręce, unikać zatłoczonych miejsc w okresach, gdy liczba białych krwinek jest niska, oraz niezwłocznie zgłaszać się do lekarza w przypadku wystąpienia gorączki. Lekarze często przepisują profilaktyczne antybiotyki pacjentom z grupy wysokiego ryzyka.

6. Bezpłodność

Cyklofosfamid uszkadza komórki rozrodcze.

U kobiet lek ten uszkadza pęcherzyki jajnikowe. Uszkodzenie to może powodować przedwczesną menopauzę.

U mężczyzn cyklofosfamid uszkadza komórki produkujące plemniki w jądrach.

Ryzyko zależy od dawki i wieku.

Badania pokazują, że u nawet 45% kobiet po przyjęciu wysokich dawek skumulowanych może dojść do niewydolności jajników, a u nawet 65% mężczyzn może wystąpić zmniejszona produkcja plemników.

Przed rozpoczęciem leczenia cyklofosfamidem lekarze mogą zaproponować metody zachowania płodności:

• bankowanie nasienia u mężczyzn
• zamrażanie komórek jajowych u kobiet
• w niektórych przypadkach leki chroniące jajniki.

7. Nowotwory wtórne

Cyklofosfamid uszkadza DNA zarówno w komórkach nowotworowych, jak i w komórkach zdrowych. Niektóre uszkodzone komórki zdrowe mogą przetrwać z mutacjami genetycznymi.

Mutacje te mogą ostatecznie doprowadzić do powstania nowych nowotworów.

Długoterminowe badania pokazują, że:

• Wtórna białaczka występuje u około 1–3 procent pacjentów.
• Ryzyko raka pęcherza moczowego wzrasta po zastosowaniu wysokich dawek skumulowanych.

Nowotwory te pojawiają się zazwyczaj wiele lat po zakończeniu leczenia.

Lekarze ograniczają to ryzyko poprzez:

• ograniczanie całkowitej dawki skumulowanej
• długoterminową obserwację pacjentów
• zachęcanie do unikania palenia tytoniu i prowadzenia zdrowego trybu życia.

Kto nie powinien stosować cyklofosfamidu?

Cyklofosfamid nie jest odpowiedni dla niektórych osób. Lekarze zazwyczaj unikają stosowania tego leku u następujących osób:

• Pacjenci z ciężkim zahamowaniem czynności szpiku kostnego. Cyklofosfamid może dodatkowo zmniejszyć produkcję komórek krwi i spowodować zagrażające życiu powikłania.
• Kobiety w ciąży. Cyklofosfamid może uszkodzić DNA płodu i spowodować wady wrodzone lub poronienie.
• Pacjenci z ciężką chorobą pęcherza moczowego. Ryzyko krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego może pogorszyć istniejące uszkodzenia pęcherza.
• Pacjenci z ciężką niewydolnością wątroby. Cyklosfosfamid musi być aktywowany przez wątrobę. Ciężka choroba wątroby może powodować nieprzewidywalne skutki działania leku.

Alternatywne leki dla tych pacjentów

Lekarze mogą wybrać inne leki w zależności od leczonej choroby.

Alternatywne leki obejmują:

• Metotreksat w chorobach autoimmunologicznych i niektórych nowotworach
• Azatiopryna w zaburzeniach autoimmunologicznych
• Mofetyl mykofenolanu w toczniu i medycynie transplantacyjnej
• Rytuksymab w chłoniakach i chorobach autoimmunologicznych

Lekarze mogą wybierać te alternatywne leki, ponieważ hamują one aktywność układu odpornościowego lub rozwój nowotworu poprzez różne mechanizmy biologiczne i mogą powodować mniej skutków toksycznych u określonych pacjentów.