Dlaczego geny supresorowe guza są ważne w raku

Geny supresorowe guza wytwarzają białka regulujące wzrost komórek i odgrywają ważną rolę w zapobieganiu rozwojowi komórek nowotworowych.

Kiedy geny supresorowe nowotworu są zmienione lub dezaktywowane z powodu mutacji (obecnej przy urodzeniu lub występującej w późniejszym życiu), wytwarzają białka, które są mniej skuteczne w kontrolowaniu wzrostu i/lub naprawy komórek. Rezultatem jest niekontrolowany wzrost uszkodzonych lub nieprawidłowych komórek, co prowadzi do niekontrolowanego wzrostu i rozwoju guzów nowotworowych.

Geny supresorowe nowotworu są również znane jako anionkogeny lub geny utraty funkcji.

Rodzaje genów supresorowych nowotworów

Geny supresorowe guza dzielą się na trzy główne typy. Każdy typ ma inną funkcję:

1. Mówienie komórkom, aby zwolniły i przestały się dzielić
2. Naprawianie uszkodzeń DNA komórkowego, które wynikają z podziału i mogą prowadzić do raka
3. Powoduje, że uszkodzone komórki rozpoczynają proces zwany zaprogramowaną śmiercią komórki lub apoptozą

Onkogeny a geny supresorowe guza

W rozwój raka zaangażowane są dwa podstawowe typy genów: onkogeny i geny supresorowe guza. Termin onkogeny dosłownie oznacza „geny nowotworowe”, a te geny powodują niekontrolowany wzrost komórek. (Protoonkogeny to geny, które pomagają komórkom rosnąć, a gdy zmutowane tak, że źle funkcjonują, są nazywane onkogenami).

Geny supresorowe nowotworu łatwiej opisać za pomocą analogii.

Analogia do jazdy: geny supresorów nowotworów to hamulce

Coraz częściej badania nad rakiem zagłębiają się w immunoterapię ze względu na odkryte „włączniki i wyłączniki” raka. Może stać się bardzo techniczny i zagmatwany, więc może pomóc myśleć o ogniwach jak o samochodach.

Każda komórka posiada akcelerator i hamulce. W normalnych samochodach oba działają dobrze. Wiele procesów zapewnia utrzymanie równowagi, dzięki czemu samochód porusza się stabilnie, ale się nie rozbija.

Rak zaczyna się od serii mutacji w genach. Geny funkcjonują jako plan tworzenia białek o różnych funkcjach. Niektóre mutacje to nic wielkiego — jeżdżą spokojnie i nie zadzierają z niczym. Nazywają się mutacjami pasażera.

Następnie dochodzimy do mutacji sterowników. Kierowca może zdecydować się jechać za szybko lub za wolno i to te mutacje kierowcy napędzają wzrost komórek rakowych.

Rak może być związany z problemami z akceleratorem lub hamulcami, ale często przed rozwojem nowotworu dochodzi do uszkodzenia zarówno onkogenów, jak i genów supresorowych nowotworu. Innymi słowy, pedał gazu musi być przyklejony do podłogi ORAZ hamulce muszą działać nieprawidłowo. Fakt, że rak często wymaga wielu różnych mutacji, jest po części powodem, dla którego nowotwór występuje częściej u osób starszych. Więcej czasu pozwala na więcej mutacji.

Stosując tę ​​analogię w odniesieniu do różnych typów genów supresorowych nowotworów wymienionych powyżej:

• Niektóre typy odpowiadają za uderzanie w hamulce
• Niektóre naprawiają zepsute hamulce
• Inni odholują samochód, gdy nie można go naprawić

Dziedziczenie i onkogeny a geny supresorowe guza

Istnieje kilka ważnych różnic między onkogenami a genami supresorowymi nowotworu w raku.

Generalnie dominują onkogeny. W naszych ciałach mamy dwa zestawy każdego z naszych chromosomów i dwa zestawy genów: po jednym od każdego z naszych rodziców. W przypadku genów dominujących tylko jedna z dwóch kopii musi być zmutowana lub nienormalna, aby wystąpił negatywny efekt.

Weźmy na przykład brązowe oczy. Jeśli ludzie odziedziczą jedną kopię genu brązowych oczu i jedną kopię genu niebieskich oczu, ich kolor oczu zawsze będzie brązowy. W analogii z samochodem wystarczy jedna kopia zmutowanego genu kontrolującego akcelerator, aby samochód wymknął się spod kontroli (tylko jeden z dwóch protoonkogenów musi zostać zmutowany, aby stać się onkogenem).

W przeciwieństwie do tego, geny supresorowe guza mają tendencję do bycia recesywnymi. To znaczy, tak jak potrzebujesz dwóch genów dla niebieskich oczu, aby mieć niebieskie oczy, dwa geny supresorowe muszą być uszkodzone, aby przyczynić się do raka.

Należy zauważyć, że związek między onkogenami a genami supresorowymi nowotworu jest znacznie bardziej złożony i często są ze sobą powiązane. Na przykład mutacja w genie supresorowym może skutkować powstaniem białek, które nie są w stanie naprawić mutacji w onkogenie, a ta interakcja napędza ten proces.

Geny tłumiące nowotwory i „hipoteza 2 trafień”

Zrozumienie recesywnego charakteru genów supresorowych guza może być pomocne w zrozumieniu predyspozycji genetycznych i dziedzicznego raka.

Przykładami genów supresorowych nowotworów są geny BRCA1/BRCA2, znane również jako „geny raka piersi”. Osoby, które mają mutację w jednym z tych genów, mają zwiększone ryzyko zachorowania na raka piersi (wśród innych nowotworów).

Jednak nie u każdej osoby posiadającej ten gen rozwija się rak piersi. Pierwsza kopia tych genów jest zmutowana po urodzeniu, ale dopiero po pojawieniu się kolejnej mutacji (mutacja nabyta lub mutacja somatyczna) powstają nieprawidłowe białka naprawcze, które zwiększają ryzyko raka.

Należy zauważyć, że istnieje kilka genów związanych z rozwojem raka piersi (nie tylko geny BRCA), dla których dostępne są testy genetyczne, a wiele z nich uważa się za geny supresorowe guza.

Ta recesywna natura jest tym, o czym mówi „hipoteza 2 trafień” raka. Pierwsza kopia (w powyższym przykładzie odziedziczona kopia wadliwego genu) jest pierwszym trafieniem, a późniejsza mutacja w drugiej kopii genu w późniejszym życiu jest drugim trafieniem.

Warto zauważyć, że samo posiadanie „2 trafień” nie wystarczy, aby doprowadzić do raka. Uszkodzenie komórek DNA (ze środowiska lub w wyniku normalnych procesów metabolicznych w komórkach) musi wtedy nastąpić i razem dwie zmutowane kopie genu supresorowego nowotworu nie są w stanie wytworzyć skutecznych białek do naprawy uszkodzeń.

Geny tłumiące nowotwory i dziedziczny rak

Według American Cancer Society, dziedziczne zespoły nowotworowe stanowią od 5% do 10% nowotworów,ale badania sugerują, że odsetek nowotworów, które można przypisać tym genom, może być znacznie wyższy.Badania przesiewowe genetyczne są obecnie dostępne dla kilku z tych zespołów, ale w wielu przypadkach nie można znaleźć predyspozycji genetycznych za pomocą testów. W takim przypadku bardzo pomocna jest praca z doradcą genetycznym, który może lepiej zrozumieć ryzyko na podstawie historii rodziny.

Dwie podstawowe role genów tłumiących nowotwory: strażnicy i opiekunowie

Jak wspomniano wcześniej, geny supresorowe guza mogą działać jako „hamulce” samochodu na trzy podstawowe sposoby, ale hamują wzrost komórek, naprawiają uszkodzone DNA lub powodują śmierć komórki. Tego typu geny supresorowe guza można uważać za geny „strażnika”.

Jednak niektóre geny supresorowe guza pełnią raczej rolę opiekuńczą. Geny te tworzą białka, które nadzorują i regulują wiele funkcji innych genów w celu utrzymania stabilności DNA.

W poniższych przykładach Rb, APC i p53 działają jako strażnicy. Natomiast geny BRCA1/BRCA2 pełnią funkcję opiekunów i regulują aktywność innych białek zaangażowanych we wzrost i naprawę komórek.

Przykłady

Zidentyfikowano wiele różnych genów supresorowych nowotworów i prawdopodobnie w przyszłości zostanie zidentyfikowanych znacznie więcej.

Historia

Geny supresorowe nowotworu zostały po raz pierwszy zidentyfikowane u dzieci z siatkówczakiem. W siatkówczaku, w przeciwieństwie do wielu genów supresorowych nowotworu, dziedziczony gen nowotworu jest dominujący i dlatego umożliwia rozwój raka u małych dzieci. Jeśli jeden z rodziców jest nosicielem zmutowanego genu, 50 procent ich dzieci odziedziczy ten gen i będzie narażony na ryzyko wystąpienia siatkówczaka.

Typowe przykłady

Niektóre przykłady genów supresorowych nowotworów związanych z rakiem obejmują:

• RB: gen supresorowy odpowiedzialny za siatkówczaka
• Gen p53: gen p53 tworzy białko p53, które reguluje naprawę genów w komórkach. Mutacje w tym genie są związane z około 50 procentami nowotworów. Odziedziczone mutacje w genie p53 są znacznie rzadsze niż mutacje nabyte i powodują dziedziczną chorobę znaną jako zespół Li Fraumeni. P53 koduje białka, które mówią komórkom, aby umrzeć, jeśli zostaną uszkodzone nieodwracalnie w procesie określanym jako apoptoza.
• Geny BRCA1 / BRCA2: Te geny są odpowiedzialne za około 5 do 10 procent przypadków raka piersi, ale zarówno mutacje genu BRCA1, jak i mutacje genu BRCA2 są również związane ze zwiększonym ryzykiem innych nowotworów. (BRCA2 wiąże się również ze zwiększonym ryzykiem raka płuc u kobiet).
• Gen APC: te geny są związane ze zwiększonym ryzykiem raka okrężnicy u osób z rodzinną polipowatością gruczolakowatą.
• Gen PTEN: gen PTEN jest jednym z genów nienależących do BRCA, który może zwiększać ryzyko zachorowania na raka piersi u kobiety (do 85% ryzyka w ciągu życia). Jest ona związana zarówno z zespołem nowotworowym PTEN hamartoma, jak i zespołem Cowdena. Gen koduje białka, które pomagają we wzroście komórek, ale także pomagają komórkom trzymać się razem. Kiedy gen jest zmutowany, istnieje większe ryzyko, że komórki rakowe „odłamią się” lub dadzą przerzuty.

W chwili obecnej zidentyfikowano ponad 1200 ludzkich genów supresorowych nowotworów. University of Texas posiada bazę danych genów supresorów nowotworów, która zawiera listę wielu z tych genów.

Geny supresorowe nowotworu i leczenie raka

Zrozumienie genów supresorowych guza może również pomóc w wyjaśnieniu, dlaczego terapie, takie jak chemioterapia, nie leczą całkowicie raka. Niektóre metody leczenia raka stymulują komórki do popełnienia samobójstwa. Ponieważ niektóre geny supresorowe guza wywołują proces apoptozy (śmierć komórki), kiedy nie działają prawidłowo, komórki rakowe mogą nie być w stanie przejść przez proces apoptozy, tak jak inne komórki.

Poznanie funkcji genów supresorowych guza i onkogenów biorących udział w powstawaniu raka, a także cech charakterystycznych komórek rakowych i różnic między komórkami nowotworowymi a komórkami normalnymi może pomóc naukowcom przyjrzeć się nowym sposobom zarówno identyfikacji osób zagrożonych rakiem, jak i w leczeniu występujących nowotworów.

Eksperci wiedzą, że nie tylko zmiany w samych genomach mają znaczenie, ale modyfikacja sposobu ekspresji genów bez zmian genetycznych (znana jako epigenetyka) odgrywa rolę w raku. Możliwe, że zmiany w środowisku naszych tkanek mogą wpływać na „ekspresję” białek supresorowych nowotworów wytwarzanych przez te geny.

Na przykład w jednym badaniu przyjrzano się roli, jaką zioła lecznicze mogą odgrywać w aktywacji cząsteczek supresorowych nowotworów,i kilka innych badań dotyczyło roli wzorców żywieniowych w aktywacji supresora nowotworu.