Inhibitory PD-1 i PD-L1

Co to są inhibitory PD-1 i inhibitory PD-L1?

Inhibitory PD-1 i PD-L1 to grupa leków przeciwnowotworowych będących inhibitorami punktów kontrolnych, które blokują aktywność białek immunologicznego punktu kontrolnego PD-1 i PDL1 obecnych na powierzchni komórek. Immunologiczne inhibitory punktów kontrolnych pojawiają się jako pierwsza linia leczenia kilku rodzajów raka.

Inhibitory PD-1 i PD-L1 działają tak, aby hamować asocjację liganda programowanej śmierci 1 (PD-L1) z jego receptorem, białkiem programowanej śmierci komórki 1 (PD-1). Interakcja tych białek powierzchniowych komórki bierze udział w hamowaniu układu odpornościowego i zachodzi po infekcji, aby ograniczyć zabijanie komórek gospodarza świadków i zapobiegać chorobom autoimmunologicznym. Ten immunologiczny punkt kontrolny jest również aktywny w ciąży, po przeszczepach allogenicznych tkanek oraz w różnych typach raka.

Historia

Koncepcja blokowania PD-1 i PD-L1 w leczeniu raka została opublikowana po raz pierwszy w 2001 roku. Firmy farmaceutyczne rozpoczęły próby opracowania leków blokujących te cząsteczki, a pierwsze badanie kliniczne rozpoczęto w 2006 roku, oceniając niwolumab. Od 2017 roku przeprowadzono ponad 500 badań klinicznych z udziałem inhibitorów PD-1 i PD-L1 u ponad 20000 pacjentów. Do końca 2017 roku inhibitory PD-1 / PD-L1 zostały dopuszczone do leczenia dziewięciu postaci raka.

Immunoterapia raka

W stanie choroby nowotworowej oddziaływanie PD-L1 na komórki nowotworowe z PD-1 na komórce T zmniejsza sygnały funkcji komórek T, aby zapobiec atakowaniu komórek nowotworowych przez układ odpornościowy. Zastosowanie inhibitora, który blokuje interakcję PD-L1 z receptorem PD-1, może w ten sposób zapobiegać omijaniu układu odpornościowego przez raka. W klinice testuje się kilka inhibitorów PD-1 i PD-L1 do stosowania m.in. w zaawansowanym czerniaku, niedrobnokomórkowym raku płuc, raku nerkowokomórkowym, raku pęcherza moczowego i chłoniaku Hodgkina.

Wydaje się, że immunoterapia tymi inhibitorami immunologicznego punktu kontrolnego zmniejsza guzy u większej liczby pacjentów w szerszym zakresie typów nowotworów i wiąże się z niższymi poziomami toksyczności niż inne immunoterapie, z trwałymi odpowiedziami. Jednak u dużej części pacjentów nadal obserwuje się oporność de-novo i nabytą. Dlatego też inhibitory PD-L1 są uważane za najbardziej obiecującą kategorię leków na wiele różnych nowotworów.

Nie wszyscy pacjenci reagują na inhibitory PD-1 / PD-L1. FDA zatwierdziła kilka testów do pomiaru poziomu PD-L1 wyrażanego przez komórki nowotworowe, aby przewidzieć prawdopodobieństwo odpowiedzi na inhibitor. Stwierdzono, że poziomy PD-L1 są wysoce predykcyjne dla odpowiedzi. Wyższe obciążenie mutacjami jest również prognostykiem odpowiedzi na środki anty-PD-1 / PD-L1.

Inhibitory PD-1 i PD-L1 są blisko spokrewnione z inhibitorami CTLA4 (cytotoksyczne białko związane z limfocytami T 4), takimi jak ipilimumab. Zarówno PD-1, jak i CTLA-4 ulegają ekspresji na aktywowanych komórkach T, ale w różnych fazach odpowiedzi immunologicznej.

Obecne badania kliniczne oceniają leki anty-PD-1 i PD-L1 w połączeniu z innymi lekami immunoterapeutycznymi blokującymi LAG3, B7-H3, KIR, OX40, PARP, CD27 i ICOS.

Lecznictwo

PD-1

Pembrolizumab (dawniej MK-3475 lub lambrolizumab, Keytruda) został opracowany przez firmę Merck i po raz pierwszy zatwierdzony przez Food and Drug Administration w 2014 r. do leczenia czerniaka. Później został zatwierdzony do leczenia przerzutowego niedrobnokomórkowego raka płuc oraz raka płaskonabłonkowego głowy i szyi. W 2017 roku stał się pierwszym lekiem immunoterapeutycznym zatwierdzonym do stosowania w oparciu o mutacje genetyczne guza, a nie lokalizację guza. Wykazano, że pacjenci z większym niesynonimicznym obciążeniem mutacjami w swoich guzach lepiej reagują na leczenie. Wykazano, że zarówno odsetek obiektywnych odpowiedzi, jak i przeżycie wolne od progresji są wyższe niż u pacjentów z niskim obciążeniem mutacjami niesynonimicznymi.

Niwolumab (Opdivo) został opracowany przez Bristol-Myers Squibb i po raz pierwszy zatwierdzony przez FDA w 2014 r. Do leczenia czerniaka. Później został zatwierdzony do leczenia płaskonabłonkowego raka płuc, raka nerkowokomórkowego i chłoniaka Hodgkina.

Cemiplimab (Libtayo) został opracowany przez Regeneron Pharmaceuticals i po raz pierwszy zatwierdzony przez FDA w 2018 r. Do leczenia raka płaskonabłonkowego skóry (CSCC) lub miejscowo zaawansowanego CSCC, którzy nie są kandydatami do zabiegu operacyjnego lub radioterapii.

Eksperymentalny

Obecnie opracowywanych jest wiele inhibitorów PD-1:

• JTX-4014 firmy Jounce Therapeutics Od 2020 r. Wszedł w fazę I badania
• Spartalizumab (PDR001) to inhibitor PD-1 opracowany przez firmę Novartis do leczenia zarówno guzów litych, jak i chłoniaków, który od 2018 roku wszedł do badań III fazy.
• Camrelizumab (SHR1210) jest przeciwciałem monoklonalnym anty-PD-1 wprowadzonym przez Jiangsu HengRui Medicine Co., Ltd., które niedawno otrzymało warunkowe zezwolenie w Chinach na leczenie nawrotowego lub opornego na leczenie klasycznego chłoniaka Hodgkina.
• Sintilimab (IBI308), ludzkie przeciwciało anty-PD-1 opracowane przez Innovent i Eli Lilly dla pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC).
• Tislelizumab (BGB-A317) jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym IgG4 anty-PD-1 w kluczowych badaniach klinicznych fazy 3 i 2 w guzach litych i nowotworach hematologicznych.
• Toripalimab (JS 001) jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym IgG4 przeciwko PD-1 w trakcie badań klinicznych.
• Dostarlimab (TSR-042, WBP-285) to humanizowane przeciwciało monoklonalne przeciwko PD-1 badane przez GlaxoSmithKline
• INCMGA00012 (MGA012) to humanizowane przeciwciało monoklonalne IgG4 opracowane przez Incyte i MacroGenics.
• AMP-224 firmy AstraZeneca / MedImmune i GlaxoSmithKline
• AMP-514 (MEDI0680) firmy AstraZeneca

PD-L1

Atezolizumab (Tecentriq) to w pełni humanizowane przeciwciało IgG1 (immunoglobulina 1) opracowane przez Roche Genentech. W 2016 roku FDA zatwierdziła atezolizumab w leczeniu raka urotelialnego i niedrobnokomórkowego raka płuc.

Avelumab (Bavencio) to w pełni ludzkie przeciwciało IgG1 opracowane przez Merck Serono i Pfizer. Avelumab jest zatwierdzony przez FDA do leczenia przerzutowego raka z komórek Merkla. Nie powiodło się badanie kliniczne III fazy dotyczące raka żołądka.

Durvalumab (Imfinzi) to w pełni ludzkie przeciwciało IgG1 opracowane przez firmę AstraZeneca. Durvalumab jest zatwierdzony przez FDA do leczenia raka urotelialnego i nieoperacyjnego niedrobnokomórkowego raka płuca po chemioradioterapii.

Eksperymentalny

Co najmniej dwa inhibitory PD-L1 są w fazie eksperymentalnej rozwoju.

• KN035 to jedyne przeciwciało PD-L1 w postaci podskórnej, które jest obecnie poddawane ocenie klinicznej w USA, Chinach i Japonii
• CK-301 firmy Checkpoint Therapeutics
• AUNP12 to 29-merowy peptyd jako pierwszy peptydowy inhibitor PD-1 / PD-L1 opracowany przez Aurigene i Laboratoires Pierre Fabre, który jest oceniany w badaniach klinicznych po obiecujących w vitro wyniki.
• CA-170, odkryty przez Aurigene / Curis jako antagonistę PD-L1 i VISTA, został uznany za silny inhibitor drobnocząsteczkowy in vitro. Zatem związek jest obecnie poddawany badaniom klinicznym I fazy na pacjentach międzybłoniaka.
• BMS-986189 to peptyd makrocykliczny odkryty przez Bristol-Myers Squibb, którego farmakokinetyka, bezpieczeństwo i tolerancja są obecnie badane na zdrowych osobnikach.

Niekorzystne skutki

Immunoterapie jako grupa mają skutki niecelowe i wspólne dla nich toksyczności. Niektóre z nich obejmują śródmiąższowe zapalenie płuc, zapalenie okrężnicy, zapalenie wątroby, zapalenie tarczycy, reakcje skórne, niski poziom płytek krwi i białych krwinek, zapalenie mózgu lub rdzenia kręgowego, nerwowo-mięśniowe zdarzenia niepożądane, w tym zapalenie mięśni, zespół Guillain-Barré, miastenia; zapalenie mięśnia sercowego i niewydolność serca, ostra niewydolność nadnerczy i zapalenie nerek. Najczęstsze zmiany związane z nerkami to ostre śródmiąższowe zapalenie nerek, po którym następują choroby kłębuszków nerkowych, a następnie uszkodzenie kanalików. Szczegółowy mechanizm tych niekorzystnych skutków nie jest w pełni wyjaśniony; jednakże różnią się one wyraźnie od znanych chorób autoimmunologicznych. Działania niepożądane o podłożu immunologicznym są zwykle przypisywane uogólnionej rozregulowaniu limfocytów T lub powstawaniu autoprzeciwciał, chociaż odpowiedzi limfocytów T pamięci na utajone infekcje wirusowe mogą również odgrywać rolę u niektórych pacjentów z zaawansowanym czerniakiem po skojarzonej blokadzie PD-1 / CTLA-4.

W porównaniu ze standardowymi środkami chemioterapeutycznymi, inhibitory PD-1 / PD-L1 wykazywały mniejszą zgłaszaną częstość występowania zmęczenia, neuropatii czuciowej, biegunki, zahamowania czynności szpiku kostnego, utraty apetytu, nudności i zaparć.